【摘要】目的 探討維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合方案治療老年急性髓系白血病的療效與安全性。方法 選取2019年1月至2022年4月莒縣人民醫(yī)院血液內(nèi)科收治的42例老年AML患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為兩組，各21例。予以試驗組患者維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療；予以對照組患者地西他濱聯(lián)合預激方案治療。比較觀察兩組療效，統(tǒng)計不良反應發(fā)生率，隨訪觀察患者生存情況。結果 試驗組治療后完全緩解（CR）+CR伴血液學不完全恢復（CRi）率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療總有效率高于對照組（P<0.05）。試驗組CR+CRi患者的轉陰率為66.67%，高于對照組的16.67%（P=0.46）。試驗組患者重度惡心嘔吐發(fā)生率、乏力發(fā)生率、重度白細胞減少率、重度中性粒細胞減少率、血紅蛋白減少率、血小板減少率、感染率均低于對照組（均P<0.05）。試驗組患者治療后6個月與1年的總生存（OS）率均高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。結論 維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合方案治療老年急性髓系白血病的療效及安全性優(yōu)于地西他濱聯(lián)合預激方案，但未明顯延長患者的遠期生存率。

【關鍵詞】老年；急性髓系白血??；維奈克拉；阿扎胞苷；療效；安全性

中圖分類號：R733.71文獻標識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.24.00.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.24.011

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是以骨髓及外周血中原始和幼稚髓性細胞異常增生為主要特征的髓系造血干/祖細胞惡性疾病，是成年急性白血病最常見類型。老年人由于生理機能減低、抵抗力下降、突變可能性增高，成為本病的高發(fā)人群。根據(jù)文獻報道，成年AML患者中65歲以上老人占比超過50%，中位發(fā)病年齡為67歲[1]。地西他濱聯(lián)合預激方案是治療老年AML的常用方法，無論是對初治患者還是復發(fā)病例均具有一定療效。維奈克拉與阿扎胞苷是近年來應用于臨床的抗腫瘤藥物，研究證實兩者聯(lián)合應用治療成人AML具有較好的療效與安全性[2]。但目前關于該聯(lián)合方案與地西他濱聯(lián)合預激方案療效與安全性對比的研究與報道較少，文章現(xiàn)以莒縣人民醫(yī)院血液內(nèi)科近年收治病例，以地西他濱聯(lián)合預激方案為對照，探究維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年AML的可能性與有效性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2022年4月莒縣人民醫(yī)院血液內(nèi)科收治的42例老年AML患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為兩試驗組和對照組，各21例。試驗組：男13例，女8例；年齡60～82歲，平均年齡（69.21±4.83）歲；初治病例14例，復發(fā)病例7例；急性白血病法美英分型系統(tǒng)（FAB）分型[3]：M0 型1例，M1型1例，M2型3例，M4型7例，M5型8例，未分型1例；歐洲白血病網(wǎng)絡（ELN）預后危險分層[4]：良好5例，中等8例，不良8例；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能評分[5]：1分8例，2分13例。對照組：男14例，女7例；年齡61～80歲，平均（69.60±4.52）歲；初治病例15例，復發(fā)病例6例；FAB分型M1型1例，M2型2例，M4型7例，M5型9例，未分型2例；ELN預后危險分層：良好4例，中等10例，不良7例；ECOG體能評分：1分9例，2分12例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲莒縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署了知情同意書。納入標準：①符合AML的診斷標準[6]，臨床綜合檢查確診AML；②可行走及生活自理，體能狀態(tài)ECOG 0～2分；③近3個月內(nèi)未接受過化療；④無研究用藥禁忌證。排除標準：①合并其他種類惡性腫瘤、骨髓疾病或血液疾??；②合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全；③入組前已出現(xiàn)抗菌藥物所不能控制的嚴重感染；④化療不耐受；⑤既往接受過維奈克拉或阿扎胞苷治療。

1.2 化療方法 兩組患者均連續(xù)化療6個療程，每個療程28 d，每2個療程之間間隔7 d。

試驗組（維奈克拉+阿扎胞苷）：注射用阿扎胞苷（正大天晴藥業(yè)集團南京順欣制藥有限公司，國藥準字H20193278，規(guī)格：100 mg），用法用量為75 mg/（m2·d），第1～7天，皮下注射。同期用藥維奈克拉片（AbbVie Ireland NL B.V.，批準文號HJ20200055，規(guī)格：100 mg），用法用量為200～400 mg/d，第1～28天，口服，具體劑量根據(jù)患者不良反應及耐受調(diào)整。

對照組（地西他濱+預激方案）：患者用藥注射用地西他濱（正大天晴藥業(yè)集團南京順欣制藥有限公司，國藥準字H20120067，規(guī)格：25 mg），用法用量為15 mg/（m2·d），第1～5天，靜脈滴注。預激方案：注射用鹽酸伊達比星[輝瑞制藥（無錫）有限公司，國藥準字H20040582，規(guī)格：5 mg]，用法用量為5 mg/（m2·d），第4～11天，靜脈滴注；注射用阿糖胞苷[阿特維斯（佛山）制藥有限公司，批準文號JX20040073，規(guī)格：0.1 g]，用法用量為10 mg/m2，每12 h服用1次，第3～9天，皮下注射；重組人粒細胞集落刺激因子（北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字S20063116，規(guī)格：250 μg），用法用量為300 μg/d，第1～28天，皮下注射。

治療期間加強對癥支持，具體如下：兩組均入住血液內(nèi)科消毒隔離病房，加強營養(yǎng)支持，定期口腔、肛周護理，做好感染防控；定期檢測血常規(guī)，個體化輸注成分血，并預防輸血相關移植物抗宿主?。欢ㄆ跍y量患者體溫，異常者完善病原學檢查，個體化抗感染。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。依照標準流程采集兩組靜脈血樣及骨髓樣本行血常規(guī)檢查、骨髓涂片檢查（有核細胞計數(shù)≥200個）及微小殘留病變（MRD）檢查，評價療效及MRD轉陰情況。療效評價參照文獻擬定[7]：患者無髓外白血病與Auer小體原始細胞且脫離輸血，骨髓原始細胞占比<5%，血小板計數(shù)>100×109/L，中性粒細胞絕對計數(shù)>1.0×109/L為完全緩解（CR）；患者除血小板與中性粒細胞未至CR標準，其他指標均符合CR為CR伴血液學不完全恢復（CRi）；患者骨髓原始細胞比例較治療前下降≥50%同時骨髓原始細胞比例在5%～25%之間為部分緩解（PR）；患者治療后效果未知CP和PR標準為未緩解（NR）。總有效率=（CR+CRi+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。MRD陰性標準：CR或CRi患者經(jīng)聚合酶鏈反應檢測融合基因表達量<10-4，或流式細胞術檢測異常免疫原性細胞<10-4。②不良反應。癥狀及嚴重程度評價依照美國NCL-CTCAE4.03（中文版）不良反應事件評價標準。不良反應分為Ⅰ～Ⅳ級，以Ⅲ～Ⅳ級為嚴重不良反應[8]。③遠期生存。治療后通過門診復查、電話隨訪等的方式對患者進行長期隨訪，統(tǒng)計兩組總生存（OS）時間，計算OS率。OS時間：患者開始所在組治療方案至死亡、移植或隨訪截止時間。

1.4 統(tǒng)計學分析 以SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 試驗組治療后CR+CRi率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。試驗組12例CR+CRi患者中，8例MRD轉陰，轉陰率66.67%；對照組6例CR+CRi患者中，1例MRD轉陰，轉陰率16.67%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.00，P=0.46）。

2.2 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 試驗組患者重度惡心嘔吐發(fā)生率、乏力發(fā)生率、重度白細胞減少率、重度中性粒細胞減少率、血紅蛋白減少率、血小板減少率、感染率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者遠期生存情況比較 試驗組患者治療后6個月與1年的OS率均高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），見表3。

3 討論

阿扎胞苷為胞苷的嘧啶核苷類似物，是脫氧核糖核酸（DNA）去甲基化劑的新型藥物，適用于AML、骨髓增生異常綜合征、慢性粒-單核細胞白血病等多種疾病的治療。作用機制：DNA甲基化調(diào)節(jié)細胞中的基因表達，DNA甲基化增加時，抑制基因的活性被阻斷，無法控制細胞活性，而阿扎胞苷可以在細胞攝取和酶促生物轉化為核苷酸三磷酸鹽后并入DNA，通過關閉DNA甲基轉移酶蛋白質的方式，干擾或者去DNA甲基化，改變基因表達，從而幫助恢復腫瘤抑制基因正常功能，促進對細胞生長的控制。

維奈克拉又稱維納妥拉，是選擇性B細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）口服抑制劑，可以致AML細胞快速啟動凋亡，作用機制：Bcl-2會抑制細胞凋亡，過度表達會隔離促凋亡蛋白，阻止腫瘤細胞正常凋亡，維奈克拉可以選擇性與Bcl-2蛋白結合，使失去活性，從而促進癌細胞正常死亡[9]。臨床上，維奈克拉常與其他藥物聯(lián)用以強化療效，現(xiàn)代臨床研究已經(jīng)證實維奈克拉可以提高AML細胞對阿扎胞苷的敏感性[10]，成為本研究中維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年AML的理論基礎。

本研究中，試驗組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但兩組6個月與1年OS率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），與文獻報道結論相符[11]，表明維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合方案治療老年AML效果優(yōu)于對照組方案，但遠期療效尚有待進一步驗證。原因分析：阿扎胞苷為血液腫瘤靶向藥物，較常規(guī)化療對抗腫瘤的效果更為精準，能夠有效通過抑制遺傳基因合成來干擾腫瘤細胞的生長和分裂，阻斷腫瘤細胞生長，結合維奈克拉增強腫瘤細胞對阿扎胞苷的敏感性，可以進一步強化抗腫瘤效果，從而優(yōu)于地西他濱聯(lián)合預激方。髓細胞白血病因子-1為Bcl-2蛋白家族中抑制AML細胞凋亡的主要蛋白質，其高表達可能引起AML患者對維奈克拉耐藥，而阿扎胞苷可以降低細胞中髓細胞白血病因子-1的濃度水平，兩種藥物間相互作用，治療老年AML總有效率超過60%。不良反應方面，兩種治療方案均以骨髓抑制、消化道癥狀和發(fā)熱、乏力等全身癥狀為主，對比觀察來看，試驗組患者重度惡心嘔吐、乏力、重度白細胞減少、重度中性粒細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、感染率均少于對照組，與文獻報道維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷的不良反應率與嚴重程度相符[12]。原因分析：毒副作用小是阿扎胞苷的一大特點和優(yōu)勢，相比于地西他濱，阿扎胞苷的細胞毒性低，因此骨髓抑制、感染等相關不良反應的發(fā)生風險更小。這提示維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合方案的細胞毒性相對低于對照組方案，對于老年人而言耐受更好，可以減少老年AML患者因不耐受化療反應而暫?；蚪K止治療，對保證療效及改善患者生存更有益。

綜上所述，維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合方案治療老年AML的療效及安全性優(yōu)于地西他濱聯(lián)合預激方案，但未明顯延長患者的遠期生存率。

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作者簡介：于久秀，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：血液病的診治。