王秋豐，鄧國雄，黃桂霞

（佛山市高明區(qū)中醫(yī)院，廣東 佛山 528500）

慢性乙肝（Chronic Hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染引起的慢性傳染性肝病，是嚴重的全球公共衛(wèi)生問題。目前，我國約有HBV 感染患者9300 萬例，CHB 患者2000萬例，CHB 發(fā)病率仍然高居不下，我國CHB 防治形勢十分嚴峻[1]。由于HBV 長期反復作用于肝臟，導致肝細胞變性、壞死，患者會出現(xiàn)不同程度的肝纖維化，隨著病情進展可能會發(fā)展為肝硬化或肝癌，嚴重危及患者的生命安全[2]。肝組織活檢術仍然是臨床判斷CHB 患者肝纖維化程度的金標準，但此法存在創(chuàng)傷性，其可重復性差、取樣誤差大，無法長期、動態(tài)反映肝纖維化進展，患者對其認可度較低[3]。研究發(fā)現(xiàn)，血清學標志物在判斷CHB 肝纖維化進展方面具有顯著的應用優(yōu)勢，能夠通過血清學標志物表達水平識別肝硬化程度，減少肝活檢的實施[4]。血清可溶性尿激酶受體（soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR）是uPAR 的可溶形式。研究發(fā)現(xiàn)，suPAR 可在發(fā)生炎癥刺激時從細胞表面裂解并釋放到體液中，作為一種新型血清標志物，其表達水平與各種疾病的病理過程及預后具有密切關聯(lián)[5]。鑒于此，本文研究分析血清suPAR 水平與CHB 肝纖維化進展的相關性，以期為相關疾病的治療及轉歸預測提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2021 年12 月我院收治的120 例CHB 患者作為CHB 組。病例納入標準：1）經(jīng)實驗室檢查及影像學檢查證實符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年）》[6]中CHB 的診斷標準；2）未經(jīng)抗病毒治療；3）臨床資料齊全；4）患者對本研究知情，且已簽署知情同意書。病例排除標準：1）甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染者；2）伴人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）、巨細胞病毒、嗜肝病毒感染者；3）脂肪肝、酒精肝、藥物性肝炎、肝膿腫或原發(fā)性肝癌患者；4）伴心、肺、腎等器官的嚴重器質(zhì)性病變者；5）伴自身免疫性感染者；6）伴惡性腫瘤者；7）臨床資料不完整者。遵循1:1 匹配原則選取同時間段于我院進行健康體檢的120 例健康志愿者作為對照組。CHB 組：男62 例，女58 例；年齡41 ～75 歲，平均年齡（56.26±9.24）歲。對照組：男57 例，女63 例；年齡42 ～71 歲，平均年齡（55.11±8.93）歲。兩組的年齡、性別等一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有均衡性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會同意，且符合《赫爾辛基宣言》中的相關原則。

1.2 研究方法

1.2.1 肝纖維化分期 CHB 患者均行肝組織穿刺病理學檢查，指導患者取左側臥位，超聲定位選擇腋前線第8 或第9 肋間為穿刺點，常規(guī)消毒鋪巾，采用2%利多卡因行局麻，在超聲引導下穿刺，取出肝臟組織，置入甲醛溶液中固定。依次進行脫水、石蠟包埋、切片，然后進行病理檢查。參照《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年）》[6]進行肝纖維化分期，分為S0-1期、S2期、S3期、S4期，患者例數(shù)分別為50 例、35 例、22 例、13 例。

1.2.2 血清學指標檢測 采集兩組受試者清晨空腹肘靜脈血10mL 送檢，于3000r/min 的離心機中旋轉離心20min，分離血清置于-70℃冰箱中保存待用。采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清suPAR 水平及血清肝纖維化標記物〔殼多糖酶3 樣蛋白1（chitinase 3-like protein 1，YKL-40）、前膠原C 端蛋白酶增強子1（procollagen C-terminal protease enhancer 1，PCPE-1）、轉化生長因子β1（Transforming growth factor beta，TGF-β1）〕，所用儀器為THERMO Multiskan FC 全自動酶標儀（美國Thermo Scientific），試劑盒均購自上海鈺博生物科技有限公司，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS26.0 版軟件處理數(shù)據(jù)，正態(tài)分布且方差齊性的計量資料以±s表示，兩組比較行LSD-t檢驗，多組比較采用方差分析，用M（QR）表達呈偏態(tài)分布的計量資料，采用秩和檢驗；以n(%) 表示計數(shù)資料，采用χ2 或Fisher 檢驗；分析血清suPAR水平與CHB 患者肝纖維化分期的相關性采用Pearson相關性分析法，P＜0.05 表示數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 CHB 患者與健康人群血清YKL-40、TGF-β1、suPAR、PCPE-1 水平的比較

CHB 組患者的血清YKL-40、TGF-β1、suPAR水平顯著高于對照組，PCPE-1 水平顯著低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 CHB 患者與健康人群血清YKL-40、TGF-β1、suPAR、PCPE-1 水平的比較（± s）

表1 CHB 患者與健康人群血清YKL-40、TGF-β1、suPAR、PCPE-1 水平的比較（± s）

組別 YKL-40（ng/mL） TGF-β1（pg/mL） PCPE-1（pg/mL） suPAR（ng/mL）CHB 組（n=120） 30.72±6.25 68.44±13.65 7.46±1.72 4.83±0.85對照組（n=120） 7.14±1.09 27.82±5.77 41.35±11.40 2.11±0.42 t 值 40.714 30.026 32.201 31.427 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 不同肝纖維化分期CHB 患者血清YKL-40、TGF-β1、suPAR、PCPE-1 水平的比較

不同肝纖維化分期CHB 患者的血清YKL-40、TGF-β1、suPAR、PCPE-1 水平相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；隨著CHB 患者肝纖維化的加重，其血清YKL-40、TGF-β1、suPAR 水平表現(xiàn)出不同程度的升高，PCPE-1 水平表現(xiàn)出不同程度的降低。見表2。

表2 不同肝纖維化分期CHB 患者血清YKL-40、TGF-β1、suPAR、PCPE-1 水平的比較（± s）

表2 不同肝纖維化分期CHB 患者血清YKL-40、TGF-β1、suPAR、PCPE-1 水平的比較（± s）

注：①表示與S2 期比較，P ＜0.05 ；②表示與S3 期比較，P ＜0.05；③表示與S4 期比較，P ＜0.05。

肝纖維化分期 YKL-40（ng/mL） TGF-β1（pg/mL） PCPE-1（pg/mL） suPAR（ng/mL）S0-1 期（n=50） 25.44±2.72①②③ 54.71±6.23①②③ 14.75±4.11①②③ 2.82±0.37①②③S2 期（n=35） 28.39±3.19②③ 61.75±8.01②③ 9.23±3.14②③ 3.43±0.42②③S3 期（n=22） 31.72±3.34①③ 69.42±9.29①③ 5.17±2.52①③ 4.19±0.55①③S4 期（n=13） 33.65±4.29①② 82.64±11.47①② 1.85±1.43①② 5.68±0.73①②F 值 45.291 144.175 62.920 31.074 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 CHB 患者血清suPAR 水平與肝纖維化分期相關性的分析

Pearson 相關性分析結果顯示，CHB 患者血清suPAR 水平與血清YKL-40、TGF-β1水平及肝纖維化分期呈正相關性（r ＞0，P＜0.05），與血清PCPE-1 水平呈負相關性（r ＜0，P＜0.05）。見表3。

表3 CHB 患者血清suPAR 水平與肝纖維化分期相關性的分析

3 討論

肝纖維化是肝細胞對HBV 感染、毒性損傷及自身免疫等引起的肝臟慢性損害產(chǎn)生的修復反應，可造成肝臟內(nèi)細胞外基質(zhì)慢性沉積；纖維化是相關疾病進展至肝硬化的必經(jīng)階段，也是醫(yī)生確定CHB 患者治療方案及判斷其預后的重要依據(jù)[7]。肝活檢是判斷肝纖維化程度的“金標準”，但其存在創(chuàng)傷性大、取樣誤差大、需反復取樣、費用高等缺點，患者對其認可度較低[8-9]。近年來，血清suPAR 作為新型血清標志物備受關注，尤其是在感染性疾病嚴重程度及預后的預測方面。有研究表明，血清suPAR 能夠用于感染性疾病的早期診斷，也可用于預測感染性疾病的不良預后，其表達水平與肝纖維化的嚴重程度密切相關，也是肝病患者死亡及肝臟移植的重要預測指標[10]。楊鳳等[11]研究發(fā)現(xiàn)，HBV 相關性慢加急性肝衰竭（acuteon-chronic liver failure，ACLF）患者的血清suPAR表達水平與其肝臟炎癥及肝纖維化程度有關，其血清suPAR 的表達水平隨著病情加重逐漸升高。楊紅梅等[12]的研究表明，suPAR 與CHB-ACLF 患者的病情進展密切相關，對患者近期預后具有較高的預測價值。本研究的結果顯示，CHB 組患者的血清YKL-40、TGF-β1、suPAR 水平顯著高于健康人群，PCPE-1水平顯著低于健康人群，且隨著CHB 患者肝纖維化的加重，其血清YKL-40、TGF-β1、suPAR 水平表現(xiàn)出不同程度的升高，PCPE-1 水平表現(xiàn)出不同程度的降低。筆者進一步進行Pearson 相關性分析發(fā)現(xiàn)，CHB 患者血清suPAR 水平與血清YKL-40、TGF-β1水平及肝纖維化分期呈正相關性（r ＞0，P＜0.05），與血清PCPE-1 水平呈負相關性（r ＜0，P＜0.05）。這與上述學者的研究結果相似。suPAR 是細胞膜表面尿激酶型纖溶酶原激活物受體脫落在外周血中形成的產(chǎn)物，可參與到機體的多種病理生理過程中，可反映機體炎癥狀態(tài)及相關疾病的嚴重程度。從本研究可知，與健康人群相比，CHB 患者的血清suPAR 水平出現(xiàn)異常升高趨勢，且隨著肝纖維化加重其表達水平逐漸升高，說明CHB 患者的血清suPAR 水平與肝纖維化進展具有高度相關性，但相關具體機制仍不明確，尚需進一步研究。

綜上所述，CHB 患者的血清suPAR 水平與肝纖維化進展密切相關，血清suPAR 水平升高提示CHB患者的肝纖維化加重。血清suPAR 可作為評估CHB患者肝纖維化進程的有效生物學標記物，檢測此指標可為后期疾病治療方案的擬定及病情轉歸預測提供參考依據(jù)。