董瑩瑩

黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院輸血科 154002

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)指妊娠28周前連續(xù)發(fā)生2次及以上的自然流產(chǎn)，在育齡女性中患病率1%～3%[1]。RSA病因復(fù)雜，目前尚未完全清楚，隨著臨床對RSA的研究不斷深入，發(fā)生血栓前狀態(tài)與RSA密切相關(guān)[2]。血栓前狀態(tài)指血栓形成狀態(tài)，即高凝狀態(tài)。妊娠期間過度凝血反應(yīng)可造成胎盤微血栓形成，引起胎盤微循環(huán)障礙，引起RSA[3]。血栓彈力圖對機(jī)體凝血和纖溶過程進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，反映凝血情況[4]。同型半胱氨酸(Hcy)是代謝過程中的輔助因子，屬于蛋氨酸和半胱氨酸的中間代謝產(chǎn)物，其血清水平表達(dá)升高與血液高凝狀態(tài)有關(guān)[5]。葉酸缺乏時(shí)，可導(dǎo)致Hcy代謝途徑障礙，導(dǎo)致Hcy升高，高Hcy水平可破壞凝血—纖溶系統(tǒng)平衡，導(dǎo)致血液高凝[6]。本文分析了TEG聯(lián)合Hcy、葉酸對RSA的預(yù)測價(jià)值，旨在為臨床尋找一種有效的早期RSA風(fēng)險(xiǎn)評估方法，為降低自然流產(chǎn)率提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年1月我院收治的RSA患者100例為RSA組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)自然流產(chǎn)史≥2次，RSA符合《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)非孕狀態(tài)；(3)年齡20～40歲；(4)距離前次流產(chǎn)時(shí)間≥3個(gè)月；(5)簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在染色體核型異常；(2)合并自身免疫性疾病；(3)合并活動性感染；(4)存在酗酒、吸煙等不良嗜好者；(5)存在生殖系統(tǒng)解剖異常；(6)合并糖尿病、甲狀腺疾??；(7)近2個(gè)月使用避孕藥；(8)近1個(gè)月使用抗凝、促纖溶藥物。另選同期行孕前檢查的健康女性100例為對照組，均為經(jīng)產(chǎn)婦，排除既往死胎、畸形兒、自然流產(chǎn)等不良孕產(chǎn)史。對照組年齡20～40歲，平均年齡(26.96±2.32)歲。RSA組年齡21～40歲，平均年齡(27.34±2.59)歲。兩組年齡資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。本研究已通過醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

1.2 方法

1.2.1 血栓彈力圖(TEG)檢測：兩組患者均在月經(jīng)結(jié)束后第3天進(jìn)行檢測。空腹?fàn)顟B(tài)取外周靜脈血2.7ml保存至真空抗凝管(管內(nèi)含109mmol/L枸櫞酸鈉0.2ml)，充分混勻。取1ml抗凝全血加入樣本管(內(nèi)含高嶺土試劑)，充分混勻，靜置5min。使用美國Hae moscope公司生產(chǎn)的血栓彈力圖分析儀進(jìn)行檢測，分別記錄反應(yīng)時(shí)間(R值)、凝血時(shí)間(K值)、α角、最大振幅(MA值)。R值反映凝血因子的綜合作用，正常值5～10min。K值表示血凝塊形成速率，正常值1～3min。α角表示血凝塊形成及加固速率，正常值53～72deg。MA值反映正在形成血凝塊的最大強(qiáng)度和穩(wěn)定性，正常值50～70mm。

1.2.2 Hcy檢測：空腹?fàn)顟B(tài)取外周靜靜脈血3ml，2 500g離心10min，取血清待測。采用循環(huán)酶法檢測Hcy水平，試劑盒購自濰坊鑫澤生物科技有限公司，檢測儀為德國羅氏P800羅氏模塊生化分析儀，血清檢測范圍5～15μmol/L。

1.2.3 葉酸檢測：取待測血清，使用放射免疫法檢測葉酸水平，儀器采用BECKMAN-COULTER UniCel Dx1800全自動免疫分析系統(tǒng)及配套試劑(美國Eeckman Coulter公司)，嚴(yán)格按照試劑和儀器說明進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較RSA組、對照組的TEG、Hcy、葉酸水平。(2)分析TEG、Hcy、葉酸水平預(yù)測RSA的ROC曲線參數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組TEG、Hcy、葉酸水平比較 RSA組K值小于對照組，MA值、α角大于對照組(P<0.05)，兩組R值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，RSA組血清Hcy水平高于對照組，葉酸水平低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組TEG、Hcy、葉酸水平比較

2.2 TEG、Hcy、葉酸水平預(yù)測RSA的ROC曲線參數(shù) 以RSA為因變量，TEG(K值、α角、MA值)、Hcy、葉酸為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，計(jì)算聯(lián)合預(yù)測變量，再以聯(lián)合預(yù)測變量為自變量進(jìn)行ROC分析，結(jié)果顯示，TEG、Hcy、葉酸聯(lián)合預(yù)測RSA的曲線下面積為0.865(P=0.001)，見表2、圖1。

表2 TEG、Hcy、葉酸水平預(yù)測RSA的ROC曲線參數(shù)

圖1 TEG、Hcy、葉酸水平預(yù)測RSA的ROC曲線參數(shù)

3 討論

RSA病因復(fù)雜，目前已知有生殖系統(tǒng)解剖異常、遺傳因素、免疫因素等，但仍有50%的RSA的病因不明[8]。正常情況下，妊娠后機(jī)體凝血狀態(tài)會出現(xiàn)凝血因子增加、抗凝物質(zhì)減少等一系列改變，這種變化增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[9]。過度凝血可導(dǎo)致胎盤微血栓形成，造成胎盤灌注不足，當(dāng)其發(fā)生在妊娠早期時(shí)，容易引起自然流產(chǎn)[10]。

近年臨床研究表明，血栓前狀態(tài)與RSA密切相關(guān)，血栓前狀態(tài)即高凝狀態(tài)，指的是持續(xù)的血栓形成傾向，但目前尚缺乏確切診斷RSA患者血栓前狀態(tài)的指標(biāo)[11]。血小板聚集功能在血小板參與血栓形成過程中起到重要的作用，能反映血栓前狀態(tài)。TEG是反映機(jī)體高凝狀態(tài)的指標(biāo)，通過檢測TEG各參數(shù)，能夠評估機(jī)體是否存在高凝或低凝狀態(tài)、凝血因子是否缺乏、血小板聚集功能、纖溶亢進(jìn)等[12-13]。TEG中的R值指第一塊纖維蛋白形成所需的時(shí)間，R值縮短提示凝血因子活性增強(qiáng)，R值延長提示凝血因子不足或活性下降。K值指從R時(shí)間終點(diǎn)到描記圖幅變達(dá)20mm所需的時(shí)間。α角指血凝塊形成點(diǎn)到描記圖最大曲線弧度切線與水平線的類角。K值縮短、α角增大提示纖維蛋白原功能增強(qiáng)；K值延長、α角減小提示纖維蛋白原功能減弱。MA值指的是TEG最大切應(yīng)力系數(shù)，主要反映血小板功能，MA值升高提示血小板聚集功能增強(qiáng)，其下降提示血小板聚集功能減弱或血小板數(shù)量減少。相關(guān)研究[14]顯示，RSA患者的流產(chǎn)次數(shù)與TEG及血小板參數(shù)密切相關(guān)，監(jiān)測TEG有助于預(yù)防復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生。另有研究[15]顯示，RAS病史患者的K值小于非孕狀態(tài)下健康育齡女性，MA值、α角大于非孕狀態(tài)下健康育齡女性，存在明顯差異。本文結(jié)果顯示，與進(jìn)行孕前檢查的女性比較，RSA組K值減小，MA值、α角增大，與上述報(bào)道結(jié)果基本一致。提示，RSA患者在未孕狀態(tài)下機(jī)體存在高凝狀態(tài)，若不進(jìn)行治療則在妊娠期再次發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較高。

Hcy是蛋氨酸、半胱氨酸的中間代謝產(chǎn)物，有促凝作用，正常情況下多數(shù)Hcy在細(xì)胞內(nèi)完成代謝，僅有少量進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，女性妊娠后其血清Hcy有所下降[16]。高Hcy血癥可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血因子，破壞凝血—纖溶系統(tǒng)平衡，引起血液高凝狀態(tài)，使胎盤微血栓形成，影響胎盤微循環(huán)，增加流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。此外，高Hcy血癥還可導(dǎo)致絨毛膜損傷，影響胎盤發(fā)育，并導(dǎo)致子宮收縮增強(qiáng)，增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[18]。葉酸是Hcy代謝途徑的必需物質(zhì)，葉酸缺乏是導(dǎo)致Hcy代謝異常，形成高Hcy血癥的重要原因之一[19]。相關(guān)研究[20]顯示，非孕狀態(tài)RSA患者的血清Hcy水平高于有正常生育史的健康婦女，葉酸水平低于有正常生育史的健康婦女。研究結(jié)果顯示，與同齡未孕的體檢者比較，RSA患者的血清Hcy水平明顯升高，葉酸水平明顯降低。提示，RSA患者存在葉酸缺乏、Hcy代謝障礙的情況，可能是導(dǎo)致患者機(jī)體高凝狀態(tài)的原因之一。因此，Hcy、葉酸對RSA可能有一定的預(yù)測價(jià)值。本文以RSA為因變量，TEG、Hcy、葉酸為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，計(jì)算聯(lián)合預(yù)測變量，再以聯(lián)合預(yù)測變量為自變量進(jìn)行ROC分析，結(jié)果顯示，TEG、Hcy、葉酸聯(lián)合預(yù)測RSA的曲線下面積為0.865(P=0.001)。提示TEG聯(lián)合Hcy、葉酸對RSA具有較高的預(yù)測價(jià)值。監(jiān)測 TEG、Hcy、葉酸有助于指導(dǎo)未孕RSA患者的早期治療，同時(shí)對治療效果也有一定的評估意義。

綜上所述，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的TEG、Hcy、葉酸較健康女性呈異常改變，TEG聯(lián)合Hcy、葉酸對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有較高的預(yù)測價(jià)值。因此，臨床上應(yīng)監(jiān)測RSA患者的TEG、Hcy、葉酸水平，早期進(jìn)行抗凝治療，補(bǔ)充葉酸，調(diào)整Hcy代謝，調(diào)節(jié)生理指標(biāo)水平，對RSA患者的再次妊娠有積極的意義。