丁若瀛，胡偉，劉奎元，劉金耿，程銘震

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胸外二科，河南 鄭州 450000)

肺癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤類型，是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要因素，非小細(xì)胞肺癌 (non small cell lung cancer，NSCLC)是其主要亞型[1]。一部分患者在確診時(shí)存在局部晚期或廣泛轉(zhuǎn)移，所以預(yù)后較差。但近年來，得益于針對(duì)各個(gè)敏感突變靶點(diǎn)的新型靶向藥物不斷問世[2]，NSCLC特別是肺腺癌死亡率下降明顯。而對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性無法進(jìn)行靶向治療的肺腺癌患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)和含鉑雙藥化療聯(lián)合，用于一線治療晚期轉(zhuǎn)移性肺腺癌，取得了良好療效[3]?？ㄈ鹄閱慰故且环N人源化單克隆抗體，可與細(xì)胞程序性死亡受體-1靶向結(jié)合發(fā)揮良好的抗腫瘤效果[4]。培美曲塞聯(lián)合順鉑是晚期肺腺癌一線化療方案，該方案副作用較小，患者耐受性良好[5]。近年來的研究顯示，聯(lián)合抗血管生成藥物和ICIs可能會(huì)增加免疫治療的有效性，并降低治療相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[6]。那么加用抗血管生成藥物能否獲得更好的臨床療效及較好的安全性，需要進(jìn)一步探討。

貝伐珠單抗是一種抗血管生成藥物，通過阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothlial growth factor，VEGF)抑制腫瘤血管生成[7]。本研究收集相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，通過對(duì)貝伐珠單抗、卡瑞利珠單抗、培美曲塞聯(lián)合順鉑的療效進(jìn)行分析，進(jìn)而明確應(yīng)用貝伐珠單抗的療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2020年12月至2022年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受治療的初治驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者的臨床資料。所有病例都有明確的組織病理學(xué)診斷，提示肺腺癌，二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)腫瘤組織標(biāo)本中的TMB水平及各個(gè)敏感突變靶點(diǎn)基因的變異。通過免疫組化技術(shù)進(jìn)行細(xì)胞程序性死亡-配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)水平的檢測(cè)。本研究獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，所有患者信息及數(shù)據(jù)均符合相關(guān)數(shù)據(jù)保護(hù)和隱私規(guī)定。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)病理及影像學(xué)證明分期為不適合手術(shù)的Ⅲb、Ⅲc及Ⅳ期初治肺腺癌患者(以第8版TNM分期[8]為標(biāo)準(zhǔn))。(2)符合實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)，至少有1個(gè)可測(cè)量病灶。(3)基因檢測(cè)無敏感突變。(4)年齡50～70歲。(5)東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評(píng)分為0～1分[9]。(6)無其他嚴(yán)重疾病史及腫瘤病史。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)敏感突變陽(yáng)性或仍有合適靶點(diǎn)可行靶向治療的患者。(2)既往接受過細(xì)胞毒性藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者。(3)有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者。(4)有自身免疫性疾病個(gè)人史的患者或有長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑應(yīng)用的患者。(5)治療周期內(nèi)有放療的患者。(6)治療前肝、腎功能異常者。(7)繼發(fā)性肺腫瘤者。

1.3 治療方案治療期間患者未接受其他抗腫瘤治療方案，只接受相應(yīng)鎮(zhèn)痛及營(yíng)養(yǎng)支持等治療。(1)對(duì)照組患者接受注射用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027)治療，將200 mg注射用卡瑞利珠單抗經(jīng)5 mL滅菌注射用水復(fù)溶后加入100 mL生理鹽水中，使用精密過濾輸液器靜脈滴注，每3周重復(fù)。將注射用培美曲塞二鈉(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060672)以 500 mg·m-2的劑量加入100 mL生理鹽水中，第1天靜脈滴注，每3周重復(fù)。注射用順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021356)80 mg·m-2加入500 mL生理鹽水中，第1～3天靜脈滴注，每3周重復(fù)，直至病情出現(xiàn)進(jìn)展。(2)觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗注射液(Roche Pharma Ltd，注冊(cè)證號(hào)SJ20170035，)，以15 mg·kg-1的劑量加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，每3周重復(fù)，直至病情出現(xiàn)進(jìn)展。

1.4 資料采集內(nèi)容包括患者的年齡、性別、初診分期、自治療開始至疾病出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間、吸煙史、PD-L1表達(dá)狀態(tài)、TMB水平、ECOG評(píng)分、是否有腦轉(zhuǎn)移、是否有肝轉(zhuǎn)移、接受治療2周期后外周血中中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)和乳酸脫氫酶(lactate ehydrogenase，LDH)水平。

1.5 觀察指標(biāo)根據(jù)RECIST對(duì)入組患者臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。2個(gè)治療周期后根據(jù)患者影像學(xué)復(fù)查資料進(jìn)行療效評(píng)估。具體評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下。完全緩解(complete response，CR)：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)。部分緩解(partial response，PR)：靶病灶最大徑減小≥30% 。疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：病灶增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶。疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：靶病灶最大直徑縮小未達(dá)PR且增大未達(dá)PD?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)：腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者占比。疾病控制率(disease control rate，DCR)：經(jīng)治療后獲得緩解和病變穩(wěn)定的病例數(shù)占可評(píng)價(jià)例數(shù)的百分比。無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)：從疾病開始治療至PD或隨訪時(shí)間截止或因各種原因死亡的時(shí)間。本研究主要觀察指標(biāo)為PFS，次要觀察指標(biāo)為ORR及治療安全性。采用常見不良時(shí)間評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)用以評(píng)估不良事件。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0以及Graphpad Prism 7.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和圖片繪制。以χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)比較兩組間人口一般特征以及客觀療效及安全性差異。生存分析采用Kaplan-Meier法，通過log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。用森林圖描述亞組分析的結(jié)果。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 入組患者臨床特征[n(%)]

2.2 生存分析觀察組患者mPFS為9.7個(gè)月，95%置信區(qū)間為8.6～10.8個(gè)月。對(duì)照組患者mPFS為6.5個(gè)月，95%置信區(qū)間為4.3～8.7個(gè)月。兩組間mPFS對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)。見圖1。

2.3 亞組分析觀察組在總體人群及各個(gè)亞組人群中PFS均長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。見圖2。在肝轉(zhuǎn)移人群中，觀察組mPFS長(zhǎng)于對(duì)照組(P=0.019)。見圖3。在高TMB人群中，觀察組mPFS長(zhǎng)于對(duì)照組(P=0.034)。見圖4。

2.4 短期療效評(píng)價(jià)及安全性評(píng)估入組患者短期療效評(píng)價(jià)顯示，治療2個(gè)周期后，觀察組ORR為53.6%，高于對(duì)照組(28.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)。兩組DCR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組患者的短期療效評(píng)價(jià)(n，%)

2.5 不良反應(yīng)2級(jí)不良事件中，觀察組肝功能損傷、高血壓例數(shù)高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組3級(jí)不良事件發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。兩組均未出現(xiàn)4級(jí)及以上不良反應(yīng)及與不良反應(yīng)相關(guān)的停藥事件。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)啥情況比較[n(%)]

3 討論

在全世界范圍內(nèi)，肺癌仍是發(fā)病率以及死亡率最高的癌種，近85%為NSCLC，雖然隨著CT檢查的普及，早期肺癌檢查率得到提高，但仍有部分患者在初診時(shí)即出現(xiàn)局部淋巴浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這些患者預(yù)后不佳，通常5 a生存率極低[5]。近10年來，隨著各類靶向藥物的研發(fā)與出現(xiàn)，以EGFR-TKI為代表的針對(duì)各個(gè)敏感突變靶點(diǎn)的靶向藥物將晚期肺癌患者的總生存期(overall survival,OS)提高到3 a以上[10]。但一些存在不敏感突變的人群無法接受靶向藥物治療。對(duì)于這些人群，相較于傳統(tǒng)的鉑類藥物為基礎(chǔ)的雙藥化療方案，ICIs聯(lián)合化療在多項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)中展示出了良好的療效[11-12]。有研究顯示卡瑞利珠單抗聯(lián)合鉑類及培美曲塞治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺腺癌改善了PFS及OS，且安全可控，且患者耐受性好[13]。

而近年來研究表明，聯(lián)合抗血管生成藥物和免疫治療可能會(huì)增加免疫治療的有效性，并降低細(xì)胞毒性藥物造成的相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[14]。前期理論研究表明，血管異常是腫瘤重要的免疫逃避機(jī)制，相比于正常的結(jié)構(gòu)，腫瘤血管在結(jié)構(gòu)和功能上都是異常的，這種異常通過損害灌注促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，在腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)中，血管的異常導(dǎo)致其內(nèi)部缺氧，pH值降低，血管通透性增加，滲漏過多，同時(shí)淋巴引流功能紊亂導(dǎo)致間質(zhì)液體壓力增高，腫瘤細(xì)胞相比正常細(xì)胞更加適應(yīng)這種TME的改變，缺氧和酸中毒還會(huì)導(dǎo)致免疫抑制，同時(shí)異常的血管和低灌注也可以限制細(xì)胞毒藥物及ICIs治療腫瘤的效果。VEGF是導(dǎo)致血管異常的關(guān)鍵介質(zhì)。VEGF由TME中腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，直接或間接參與和介導(dǎo)免疫抑制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[15-16]。

此外，大量的臨床試驗(yàn)也對(duì)抗血管生成聯(lián)合免疫治療的效果及安全性提供了證據(jù)。IMpower150的Ⅲ期臨床研究證實(shí)免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療和化療模式一線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC后，患者PFS及OS均獲益[17]。JVDF臨床試驗(yàn)(NCT02443324)是雷莫蘆單抗聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期實(shí)體瘤的多隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，該治療方案下的患者OS延長(zhǎng)明顯，安全性及患者耐受性良好[18]。

基于這些基礎(chǔ)理論與臨床證據(jù)，本研究通過對(duì)收集的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析和組間比較，希望對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期肺腺癌的一線治療提供新的參考。研究結(jié)果顯示，在卡瑞利珠單抗及含鉑兩藥化療的治療方案中加入貝伐珠單抗，可以延長(zhǎng)患者PFS，且總體短期客觀療效較好，安全性良好，兩組3～4級(jí)不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在肝轉(zhuǎn)移人群中，加用貝伐珠單抗可改善患者PFS；在高TMB人群中，加用貝伐珠單抗也可改善患者PFS。但本研究也具有自身局限性，單中心回顧性研究樣本量較小，多種偏倚無法完全排除。另外，隨訪時(shí)間較短，OS數(shù)據(jù)未能得出。未來還需多中心、大樣本、前瞻性研究所佐證。