張頌，霍彥平，崔利民，付倩，婁雅楠

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 乳腺外科，河南 鄭州 450007)

乳腺癌是全球發(fā)病率最高的女性惡性腫瘤[1]。近年來(lái)該病的發(fā)病率及病死率逐年上升[2]，且發(fā)病人群呈年輕化趨勢(shì)[3]。早期診斷乳腺癌對(duì)早發(fā)現(xiàn)、早治療、改善預(yù)后具有重要臨床意義。乳腺X射線攝影檢查俗稱乳腺鉬靶攝影檢查，可清晰顯示乳腺內(nèi)腫瘤病灶的鈣化數(shù)量、大小、形態(tài)、密度及密集程度等，對(duì)早期乳腺癌的診斷效果較好，也是乳腺腫瘤常用的篩查手段。一般認(rèn)為<0.5 mm的鈣化屬于微小鈣化，而>0.5 mm的鈣化屬于粗大鈣化[4]。約40%患者的影像結(jié)果存在微小鈣化灶，通過(guò)對(duì)微小鈣化灶進(jìn)行分析，可以確定乳腺疾病的良惡性[5]。其中，“三微鈣化灶”(即小桿狀、小叉狀鈣化及泥沙狀微小鈣化灶)是早期乳腺癌的重要X線征象，是影像學(xué)診斷乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)之一[6]。某些類型的微鈣化與乳腺癌的腫瘤分型以及腫瘤遠(yuǎn)期不良預(yù)后有關(guān)[7]。基于此，本研究回顧性分析58例早期乳腺癌患者的臨床資料，探討乳腺X射線攝影檢查微小鈣化灶與臨床病理特征之間的關(guān)系，評(píng)價(jià)其對(duì)早期乳腺癌病理特征的診斷價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院乳腺外科2018年7月至2022年3月收治的已接受乳腺X射線攝影檢查，且確診為早期乳腺癌的58例女性患者作為研究對(duì)象。本研究為回顧性研究，經(jīng)鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 病例選取標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)組織病理學(xué)確診為乳腺癌，且根據(jù)相關(guān)臨床檢查結(jié)果及組織病理學(xué)結(jié)果確定分期為早期乳腺癌，TNM分期為TisN0M0或T1～2N0M0，單側(cè)單發(fā)病灶；(2)有從確診到完成手術(shù)治療的完整臨床資料；(3)有清晰的乳腺X射線攝影檢查影像結(jié)果(膠片及報(bào)告)；(4)無(wú)新輔助治療史(包括但不限于術(shù)前放療、化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療及免疫治療等)；(5)無(wú)雌、孕激素制劑應(yīng)用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)乳腺癌病史，病灶為乳腺癌復(fù)發(fā)病灶或經(jīng)治療后的觀察期病灶；(2)其他惡性腫瘤病史，病灶疑為其他惡性腫瘤轉(zhuǎn)移灶；(3)臨床診斷后分期不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移臨床證據(jù)；(4)曾有乳房外傷史，已診斷或已治療的其他乳房疾病；(5)哺乳期或妊娠期。

1.3 檢查方法

1.3.1乳腺X射線攝影檢查 X線鉬靶片均采用芬蘭普蘭梅卡公司Planmed全數(shù)字化乳腺鉬靶X線攝影機(jī)拍攝，每側(cè)乳房常規(guī)拍攝頭足軸(craniocaudal，CC)位和內(nèi)外側(cè)斜(mediolateral oblique，MLO)位2個(gè)體位。乳腺X射線影像由2名及以上的放射科?？漆t(yī)生對(duì)取得的影像進(jìn)行觀察分析，記錄是否存在微小鈣化灶、鈣化灶的形態(tài)及分布，并評(píng)估乳腺影像報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)分級(jí)，再經(jīng)高級(jí)?？漆t(yī)生閱片審核后發(fā)布報(bào)告，將圖片及報(bào)告?zhèn)魅胗跋裨\斷系統(tǒng)。以乳腺X射線攝影的影像中是否出現(xiàn)微小鈣化灶為標(biāo)準(zhǔn)，將樣本分為微小鈣化灶組(35例)和非微小鈣化灶組(23例)。

1.3.2病理報(bào)告及免疫組織化學(xué)染色分析 樣本內(nèi)患者病理組織學(xué)標(biāo)本包括穿刺活檢或局部切除組織標(biāo)本、乳房切除術(shù)或改良根治術(shù)后乳房組織標(biāo)本、乳腺癌保乳手術(shù)切除組織標(biāo)本，并有前哨淋巴結(jié)穿刺或切除活檢組織標(biāo)本(所取樣本均為早期乳腺癌患者，前哨淋巴結(jié)結(jié)果均為陰性)。對(duì)所有病理學(xué)標(biāo)本均行包括雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)在內(nèi)的乳腺癌相關(guān)免疫組織化學(xué)染色。由病理科?？漆t(yī)生得出結(jié)論性報(bào)告，經(jīng)高級(jí)?？漆t(yī)生審核后發(fā)布，報(bào)告?zhèn)魅氩±碓\斷系統(tǒng)。所有操作均由醫(yī)院病理科完成。結(jié)果判定參考美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)/美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)乳腺癌激素受體檢測(cè)指南[8-9]。ER及PR陽(yáng)性定義：≥1%的陽(yáng)性染色腫瘤細(xì)胞。HER2陽(yáng)性定義：經(jīng)免疫組織化學(xué)檢測(cè)，超過(guò)10%的細(xì)胞出現(xiàn)完整胞膜強(qiáng)著色(3+)和/或原位雜交檢測(cè)到HER2基因擴(kuò)增(單拷貝HER2基因>6或HER2/CEP17比值>2.0)[9]。

1.4 觀察指標(biāo)(1)臨床資料：年齡、病灶部位、TNM分期。(2)病理資料：乳腺癌病理類型、腫瘤免疫組化報(bào)告中ER、PR、HER2是否陽(yáng)性。(3)影像資料：鈣化灶類型(主要研究三微鈣化灶)、BI-RADS分級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組患者年齡、部位、BI-RADS分級(jí)、TNM分期及腫瘤病理類型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n(%)]

2.2 兩組受體表達(dá)情況兩組HER2表達(dá)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)；兩組其他受體表達(dá)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組受體表達(dá)情況比較[n(%)]

2.3 微小鈣化灶組不同受體表達(dá)情況的鈣化類型不同ER、HER2表達(dá)的泥沙狀鈣化類型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040，P=0.040)，不同PR表達(dá)的泥沙狀鈣化類型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同ER、PR及HER2表達(dá)的小桿狀鈣化、小叉狀鈣化比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 微小鈣化灶組患者不同受體表達(dá)情況的鈣化類型比較

3 討論

早期乳腺癌臨床表現(xiàn)隱匿，因其癌細(xì)胞豐富且代謝活躍，致腺泡內(nèi)、導(dǎo)管內(nèi)鈣鹽沉積，僅呈現(xiàn)不同形態(tài)的微小鈣化灶[4]。乳腺X射線攝影可顯示微小鈣化灶的大小、形狀、數(shù)量、密度、范圍及分布模式，微鈣化檢出率的增加有利于乳腺癌的早期診斷，指導(dǎo)手術(shù)干預(yù)和預(yù)測(cè)預(yù)后。“三微鈣化灶”是乳腺癌的特征性鈣化之一，對(duì)早期乳腺癌的診斷具有重要意義[6]。

乳腺X射線攝影檢查檢出乳腺癌主要依賴病灶內(nèi)微小鈣化灶的存在，鈣化的顯示率為40%～60%[10]，其檢出鈣化灶的特異性及敏感性較好，尚無(wú)其他方法可替代。因其良好的穿透力及分辨力，彩超常作為致密性乳腺的有效補(bǔ)充檢查[11]。在早期乳腺癌中，多數(shù)患者無(wú)明顯臨床癥狀，常規(guī)查體等方法無(wú)法發(fā)現(xiàn)異常，同時(shí)期乳腺X射線攝影檢查能夠發(fā)現(xiàn)微小鈣化灶，因此更容易發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌，而在乳腺癌的早期階段進(jìn)行規(guī)范治療，病死率的降低幅度可達(dá)30%～50%，同時(shí)早期乳腺癌患者的5 a生存率可提升至92%[12]。本研究選取的58例病例中，40例患者無(wú)明顯臨床癥狀及體征，8例患者伴有乳腺局部不適、隱痛、刺痛或經(jīng)前期脹痛、放射性疼痛，7例患者可觸及乳房腫塊，3例在觸及乳房腫塊同時(shí)伴有上述疼痛不適癥狀；其中發(fā)現(xiàn)微小鈣化灶者35例，發(fā)現(xiàn)率達(dá)60.34%。

病理活檢是確診包括乳腺癌在內(nèi)的惡性腫瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”。在乳腺癌診治中，乳腺癌病理分型及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需依賴病理學(xué)檢查及免疫組化分析報(bào)告，是制定個(gè)體化治療方案的重要依據(jù)。但病理組織學(xué)標(biāo)本的獲取需進(jìn)行有創(chuàng)操作或外科手術(shù)，穿刺活檢操作技術(shù)復(fù)雜、耗時(shí)，費(fèi)用較高，并不適宜用于乳腺癌篩查。乳腺X射線攝影檢查具有簡(jiǎn)便快捷、痛苦小、費(fèi)用低等優(yōu)勢(shì)，所獲取圖像信息主觀影響小，對(duì)乳房組織無(wú)明顯影響，便于復(fù)查，已應(yīng)用于社區(qū)篩查，并作為臨床首檢或復(fù)查的必要檢查。同時(shí)乳腺X射線攝影可標(biāo)記可疑鈣化灶的部位，提高穿刺成功率，降低假陰性率。

目前尚未見報(bào)道證實(shí)乳腺癌的病理類型與鈣化灶形成之間存在必然聯(lián)系。有研究結(jié)果顯示，微小鈣化灶在浸潤(rùn)性癌中的出現(xiàn)率(32.3%)高于非浸潤(rùn)性癌(20.0%)[13]。在本研究中共有浸潤(rùn)性癌47例，可見微小鈣化灶30例(63.83%)；非浸潤(rùn)性癌11例，可見微小鈣化灶6例(54.55%)。乳腺癌具有腫瘤異質(zhì)性，包含多種分子亞型，其治療方案及預(yù)后存在差異。乳腺癌患者遠(yuǎn)期生存率不單單取決于腫瘤病理學(xué)分期，分子分型也對(duì)臨床診療和預(yù)后判斷也起著重要的作用[14]。ER、PR和HER2的表達(dá)與微小鈣化灶的形成之間的聯(lián)系尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)微小鈣化灶更常見于HER2陽(yáng)性病例，少見于三陰性乳腺癌，原因可能與三陰性乳腺癌中導(dǎo)管原位癌的發(fā)病率低有關(guān)[15]。HER2是乳腺癌的主要致病基因，其高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致乳腺腫瘤具備低分化、高增殖能力，更具侵襲性及轉(zhuǎn)移性[16]。ER的表達(dá)情況可以預(yù)判乳腺癌內(nèi)分泌治療的效果和患者預(yù)后。Arciero等[17]研究發(fā)現(xiàn)，HER2陽(yáng)性、ER陰性較HER2陽(yáng)性、ER陽(yáng)性的乳腺癌患者更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，即使接受抗HER2靶向治療，總體生存率依舊較低。本研究中HER2陽(yáng)性34例，微小鈣化灶組25例(71.43%)，非微小鈣化灶組有9例(39.13%)，存在差異；ER陽(yáng)性36例，微小鈣化灶組23例(65.71%)，非微小鈣化灶組13例(56.52%)，存在差異；PR陽(yáng)性30例，微小鈣化灶組20例(57.14%)，非微小鈣化灶組10例(43.48%)，存在差異。本研究發(fā)現(xiàn)，微小鈣化灶的出現(xiàn)對(duì)早期乳腺癌中HER2的表達(dá)有指導(dǎo)意義，微小鈣化灶與多受體陽(yáng)性之間并無(wú)關(guān)聯(lián)；而三陰性乳腺癌中鈣化少見，應(yīng)聯(lián)合其他檢查及病理活檢進(jìn)行診斷。因此，早期識(shí)別HER2、ER表達(dá)情況對(duì)于適合抗HER2靶向治療的患者以及預(yù)測(cè)預(yù)后具有一定的臨床意義。

乳腺X射線攝影檢查鈣化灶的形態(tài)與受體表達(dá)的關(guān)系目前尚不明確。三微鈣化灶是乳腺癌微小鈣化的特征性表現(xiàn)，包括小桿狀(也稱短棒狀、小棒狀鈣化)、小叉狀(也稱分叉狀鈣化，包括Y狀、V狀、X狀等多種形態(tài))及泥沙狀鈣化灶(包括簇狀鈣化等多種形態(tài))，其中小桿狀及小叉狀鈣化多沿乳導(dǎo)管走形分布，同時(shí)出現(xiàn)沿導(dǎo)管分布的泥沙狀鈣化的情況時(shí)高度懷疑乳腺癌[6]。另有研究表示，在非線樣鈣化(包括泥沙狀及不規(guī)則鈣化等)病例組中，ER陽(yáng)性率高于線樣鈣化(包括小桿狀、針狀、線狀等)病例組[18]。在本研究中，微小鈣化灶組納入35例患者，其中X射線攝影檢查可見泥沙狀鈣化20例(57.1%)，小桿狀13例(37.1%)，小叉狀14例(40.0%)，泥沙狀鈣化占比高于其他鈣化形態(tài)；ER陽(yáng)性共23例，在泥沙狀鈣化20例中占16例，在無(wú)泥沙狀鈣化15例中占7例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明泥沙狀鈣化的出現(xiàn)與ER陽(yáng)性相關(guān)，但與小桿狀、小叉狀鈣化的出現(xiàn)無(wú)明顯關(guān)聯(lián)；PR陽(yáng)性共20例，在泥沙狀鈣化20例中占13例，小桿狀鈣化13例中占7例，小叉狀鈣化14例中占6例，說(shuō)明PR表達(dá)與不同形態(tài)的鈣化灶均無(wú)關(guān)聯(lián)；HER2陽(yáng)性25例，在泥沙狀鈣化20例中占17例，在無(wú)泥沙狀鈣化的15例中占8例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明泥沙狀鈣化的出現(xiàn)與HER2陽(yáng)性相關(guān)，同時(shí)HER2陽(yáng)性與小桿狀、小叉狀鈣化的出現(xiàn)無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。

本研究為回顧性分析，以早期乳腺癌患者為目標(biāo)人群，該群體人數(shù)相對(duì)較少，所選取符合入組條件的樣本量??；部分患者出于不同原因而分別在多家醫(yī)院反復(fù)就診治療，易出現(xiàn)就診機(jī)會(huì)性偏倚；乳腺癌治療時(shí)間長(zhǎng)，部分患者受地域等因素影響無(wú)法堅(jiān)持長(zhǎng)期隨訪?；谏鲜鲈?，本研究樣本量較小，后期需要擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行多中心研究，將入組病例依不同條件進(jìn)行更詳細(xì)分組，進(jìn)一步分析乳腺X射線攝影檢查微鈣化灶與不同病理類型及分子分型的關(guān)系，以及微小鈣化灶對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)的意義。

綜上所述，早期乳腺癌乳腺X射線攝影微小鈣化灶的出現(xiàn)與患者的年齡、發(fā)病部位、TNM分期、乳腺癌病理類型、ER陽(yáng)性、PR陽(yáng)性、BI-RADS分級(jí)等無(wú)關(guān)。HER2陽(yáng)性與微小鈣化灶的出現(xiàn)有關(guān)；ER陽(yáng)性和HER2陽(yáng)性分別與泥沙狀鈣化的出現(xiàn)有關(guān)。