權禎 秦大平 高國棟 張曉剛 宋敏 徐斌 馬姣姣 鄭禮

1.甘肅中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院,甘肅 蘭州 730000 2.甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院脊柱外科,甘肅 蘭州 730090

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是一種以圍絕經(jīng)期婦女為主的漸進性、隱匿性的慢性代謝性骨病,是指單位體積內(nèi)骨量減少,骨微觀結構破壞,骨小梁變薄,骨強度和硬度下降,機械生物力學載荷力減弱,骨脆性增加,導致骨折風險增高的一種骨病[1-2]。PMOP的發(fā)病機制復雜,與遺傳基因、骨免疫微環(huán)境、骨界面機械應力刺激、營養(yǎng)不良及環(huán)境等多方面因素相關[3]。流行病學顯示,隨著我國人口老齡化趨勢日益明顯,老年人口基數(shù)大,我國60歲以上的老年女性骨質(zhì)疏松癥患者達到了2億,絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率達到了90%以上,骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病人群模型預測發(fā)現(xiàn)到2030年,我國的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者將達到3億,同時,PMOP帶來一系列并發(fā)癥,如脊柱骨折、髖部骨折、橈骨遠端骨折及肱骨骨折等,預計到2035年我國的骨質(zhì)疏松性骨折患者將達到483萬例,到2050年預計達到599萬例,可見PMOP已經(jīng)成為嚴重威脅老年女性人群骨骼健康的全球公共衛(wèi)生問題[4-7]。隨著中醫(yī)藥基礎研究的不斷深入和臨床應用的普遍化,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在骨質(zhì)疏松癥的防治中發(fā)揮著重要的生物學作用?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn),骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病是多途徑、多因素及多通路等綜合致病的病理學產(chǎn)物,其中,大量基礎研究發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenal axis,HPAA)在機體內(nèi)分泌代謝、骨免疫平衡等方面發(fā)揮著重要的生物學調(diào)控效應,同時,中醫(yī)學“腎-髓-骨”軸向骨代謝學說與HPAA代謝通路在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病中存在著潛在關聯(lián)。故而中醫(yī)學認為“腎虛髓枯”理論與下丘腦-垂體-腎上腺軸骨代謝免疫調(diào)控通路的功能紊亂關系密切[8]。因此,本文系統(tǒng)地闡述圍絕經(jīng)期婦女在“腎虛髓枯”的病理狀態(tài)下,通過“補腎益髓法”正向調(diào)控HPAA的病理性衰退,明確其在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療中的應用價值。

1 中醫(yī)學“腎虛髓枯”理論與HPAA通路的相關性認識

基于祖國醫(yī)學“整體觀念、辨證論治”的一體觀病癥結合體系,更加注重臟腑、氣血及通路之間的理論淵源與相關性,中醫(yī)學認為PMOP的中醫(yī)辨證以“腎虛型”多見,而中醫(yī)“腎”又為臟腑、陰陽互通互用之核心樞紐,同時,“腎主骨”理論直接闡明了“腎”與“骨”的微觀免疫及分子生物學代謝相關性,而腎臟作為“下丘腦-垂體-腎上腺軸”的下游靶位和骨代謝軸心,在干預和調(diào)控HPAA軸介導絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制中較為關鍵[9-10]。祖國醫(yī)學認為PMOP的發(fā)病核心是腎精、腦髓、氣血、臟腑之間的物質(zhì)轉化與互通互用的調(diào)節(jié)功能紊亂,使得HPAA代謝軸相關的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)網(wǎng)絡、內(nèi)分泌代謝、骨免疫調(diào)節(jié)因子等多重途徑內(nèi)在轉化失衡,最終導致骨代謝、骨免疫動態(tài)生理平衡狀態(tài)被破壞[11]。

中醫(yī)古籍早已證實了PMOP的發(fā)病及轉歸與“腎虛髓枯”理論密不可分,認為“腎虛-髓枯-骨痿”的“腦-腎-骨”生理代謝調(diào)節(jié)軸的失衡和紊亂是發(fā)病的核心和本質(zhì),正如《類經(jīng)·臟象類》指出:“髓藏骨中,骨賴髓以充養(yǎng),精能生髓,髓能養(yǎng)骨”,“髓者,骨之充也”。又如《醫(yī)經(jīng)精義》曰:“腎藏精,精生髓,精足則髓生,髓滿則骨強”等,明確闡明了機體只有在精充髓滿的生理狀態(tài)下,骨才得以滋養(yǎng)和發(fā)育,“精充”和“髓滿”是維持骨發(fā)育和骨強度的內(nèi)在物質(zhì)基礎[12]。同時,“腎精”與“腦髓竅”又為互通互調(diào)關系,《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰:“腦為髓之竅”“腦為髓?！?揭示了“腎精”與“腦髓”互生的骨生長代謝機制。此外,《醫(yī)經(jīng)精義·上卷》曰:“蓋髓者,腎精所生,精足則髓足,髓在骨內(nèi),髓足則骨強”,可見,“精-髓-骨”的微觀互生互化代謝通路是維持“骨強”的內(nèi)在循環(huán)網(wǎng)絡。若“精-髓-骨”的三者動態(tài)循環(huán)代謝因子調(diào)控異常,則會出現(xiàn)“骨痿”級聯(lián)效應的發(fā)生,則出現(xiàn)《素問·痿論》所云的“腎虛,則腰脊不舉,……骨枯而髓空,發(fā)為骨痿”的病理結局,因此,中醫(yī)學從多角度綜合闡釋了“骨痿”的生理及病理代謝轉化過程[13]。同時,現(xiàn)代醫(yī)學已經(jīng)明確了“下丘腦-垂體-腎上腺軸”與“腦-腎-骨”通過信號轉導途徑發(fā)揮著骨代謝成骨免疫效應,從而促進成骨細胞的增殖與分化[14]。因此,“補腎填精益髓”是腎虛髓枯導致的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療的關鍵環(huán)節(jié)和理論基礎,腎臟是骨代謝礦物質(zhì)調(diào)節(jié)的重要器官,其通過對鈣、磷的排泄及重吸收效應達到骨免疫代謝的重塑與調(diào)衡,機體在“腎虛髓枯”的病理狀態(tài)下,“腦-腎-骨”代謝軸所主導的“神經(jīng)體液-內(nèi)分泌因子-骨免疫微環(huán)境”級聯(lián)化骨代謝循環(huán)網(wǎng)絡功能失調(diào),骨免疫微環(huán)境被破壞,最終導致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[15]。

2 下丘腦-垂體-腎上腺軸與“骨痿”的病理演變機制

基礎研究已經(jīng)明確證實了“腎虛-髓枯-骨痿”的病理性演變過程與HPAA骨代謝調(diào)節(jié)軸密切相關[16]。祖國醫(yī)學將絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥歸屬于“骨痿”“骨枯”等范疇,骨痿的發(fā)生是一種隱匿性、漸進性的動態(tài)病理性骨代謝失調(diào)的最終產(chǎn)物,受到神經(jīng)體液因子、骨代謝因子、內(nèi)分泌激素及骨機械應力刺激等多種生物學因素的綜合調(diào)控和影響,然而,隨著近年來對“骨痿”的骨免疫微觀代謝通路的認識不斷深入,發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸與“骨痿”的慢性動態(tài)性病理演變機制關系密切,該內(nèi)分泌代謝軸的生理性平衡和穩(wěn)態(tài)對維持骨代謝穩(wěn)態(tài)至關重要[17-18],因此,HPAA內(nèi)分泌代謝軸的調(diào)控水平失衡及相關成骨誘導因子的表達減弱則明顯加速了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病[19]。下丘腦-垂體-腎上腺軸是機體內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要信號調(diào)控通路,HPAA的主要受控部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下丘腦室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus,PVN),當應激信號經(jīng)過神經(jīng)元細胞下達至PVN后,可刺激下丘腦合成分泌促腎上腺激素釋放激素,該激素經(jīng)過垂體門脈血流系統(tǒng)作用于腺垂體,促使垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone,ACTH),然后作用于腎上腺皮質(zhì),促使腎上腺皮質(zhì)合成皮質(zhì)醇激素(cortisol hormone,CORT),最后釋放出的糖皮質(zhì)激素作用于相應的靶器官、靶組織和靶細胞,從而發(fā)揮相應的生物學效應,此外,CORT又能夠在上游的下丘腦-腺垂體水平啟動負反饋機制,進一步抑制HPAA軸的生物學活性,從整體上調(diào)控下丘腦-腺垂體-腎上腺軸的生物學動態(tài)穩(wěn)定效應[20-23]。

研究發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)后婦女卵巢功能的老化和早衰與HPAA內(nèi)分泌代謝軸的功能失調(diào)密切相關,卵巢是重要的內(nèi)分泌器官,其作為下丘腦-腺垂體-腎上腺軸的下游靶器官,參與和分泌的類固醇激素、雌激素、孕激素等直接影響骨的周期性生長代謝,然而,隨著HPAA內(nèi)分泌代謝軸和卵巢功能的不斷下降,骨膜、骨髓間充質(zhì)干細胞(MSCs)、骨膠原蛋白的成骨礦化途徑受到影響,下調(diào)了骨鈣素、骨唾液蛋白等骨代謝蛋白的合成和分泌水平,漸進性地誘導和加劇了“骨痿”的發(fā)生[24-26]。此外,新的研究發(fā)現(xiàn)隨著下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)功能減退,通路相關的激素和骨免疫分化調(diào)節(jié)因子失活,對HPAA軸的生理性反饋平衡效應減弱,其中,MSCs的分化偏倚是骨髓脂肪積累擴張的主要中間環(huán)節(jié)[27]。同時,隨著基因多態(tài)性與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病相關性不斷被揭示,發(fā)現(xiàn)SIRT1基因與下丘腦-垂體-腎上腺軸等一系列骨代謝通路顯著關聯(lián),該基因廣泛參與甲狀腺激素、睪酮、醛固酮、雌激素、胰高血糖素、皮質(zhì)醇和垂體激素等諸多激素的分泌與代謝,介導骨微觀代謝的氧化應激、炎性反應、線粒體損傷及細胞自噬等,隨著HPAA骨代謝信號軸的功能失調(diào),SIRT1的表達水平也相應減弱,加速了破骨細胞分化和骨溶解,從而誘導和加劇絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病[28]。

3 補腎益髓法對“下丘腦-垂體-腎上腺軸”的代謝穩(wěn)態(tài)重建效應

下丘腦-垂體-腎上腺軸是人體參與代謝免疫應激反應的重要信號調(diào)控通路,參與機體的內(nèi)分泌代謝、激素調(diào)節(jié)、骨代謝等過程,下丘腦-垂體-腎上腺軸通過級聯(lián)信號轉導與調(diào)控途徑,通過激素調(diào)節(jié)的方式控制下游靶器官的生理功能,同時,下游腎上腺激素的異常又通過負反饋機制調(diào)控腦神經(jīng)體液的分泌。李偉杰等[29]研究發(fā)現(xiàn),補腎益髓方劑“腎氣丸”能夠通過調(diào)節(jié)HPAA信號軸的生理性穩(wěn)態(tài),進而提高下游靶器官腎臟的腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)類固醇激素的表達含量,從而抑制破骨細胞的活性,促進成骨細胞的增值與分化效應,達到抗骨質(zhì)疏松的生物學效應。Tong等[30]對補腎益髓中藥的網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn),中藥補骨脂具有很強的補腎益髓增骨功效,能夠正向調(diào)節(jié)HPAA信號軸的生物學代謝穩(wěn)態(tài),其所含的黃酮類化合物、槲皮素等活性成分具有強大的抗氧化潛能,能夠直接作用于雌激素ɑ靶點,通過多成分、多靶點途徑對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥起到良性干預效應,有效抑制了破骨細胞的活性,促進了成骨細胞的增殖和分化。Zhou等[31]研究發(fā)現(xiàn)補腎益髓中藥鹿茸在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療中作用顯著,其能夠重塑腎臟的纖維化,維持腎臟的生理性穩(wěn)態(tài),通過干預下丘腦-垂體-腎上腺軸以調(diào)節(jié)骨代謝免疫微環(huán)境,達到增骨成骨的抗骨質(zhì)疏松效應,并通過Micro-CT和BMD進行了成骨效應驗證。此外,還發(fā)現(xiàn)鹿茸能夠調(diào)節(jié)和修復骨代謝的相關靶點基因,從而達到強骨效應。有學者對性腺功能和骨質(zhì)疏松的相關性進行了研究,發(fā)現(xiàn)多數(shù)骨質(zhì)疏松患者的性腺功能明顯減退,尿17-羥基表達普遍下調(diào),補腎填精益髓的枸杞子、益智仁、遠志、黃芪、女貞子等方劑能夠改善患者的性腺功能,正向調(diào)控HPAA軸的生理功能和代謝平衡[32]。一項有關補腎益髓法調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥臨床療效的薈萃分析發(fā)現(xiàn),有關補腎益髓中藥的現(xiàn)代藥理學研究顯示該類藥物可增加血清中促卵泡激素、促黃體生成素、雌二醇及組織蛋白酶-Ⅰ蛋白等代謝性激素的表達水平,可以有效反饋和干預下丘腦-垂體-性腺軸的衰退的功能失調(diào),從而發(fā)揮有效的增強骨免疫和抗骨質(zhì)疏松效應[33]。同樣,補腎填精法干預骨缺損及骨代謝的動物實驗也證實了其臨床有效性,通過對模型大鼠的補腎益髓增骨對照實驗研究發(fā)現(xiàn),補腎中藥干預血管生成-成骨耦合機制而調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺軸對成骨誘導生長因子的表達,直接作用于骨祖細胞、成骨細胞及軟骨細胞等而逐級啟動骨代謝微觀靶細胞成骨耦合通路,從而發(fā)揮有效的成骨生物學特性[34]。

總之,骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病與下丘腦-垂體-腎上腺軸的病理性功能失調(diào)密不可分,該代謝軸的動態(tài)失衡嚴重影響了骨的生長發(fā)育及成骨重塑,誘導了成骨細胞的調(diào)亡與分化,使得成骨細胞與破骨細胞的動態(tài)代謝平衡被打破。因此,通過“補腎益髓法”正向調(diào)控HPAA軸干預的骨代謝發(fā)育的軸性失穩(wěn),重建其“神經(jīng)體液-內(nèi)分泌-骨免疫微環(huán)境”的三維動態(tài)骨免疫平衡對于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的防治潛在價值較大,從多靶點、多通路重塑骨微觀代謝失衡。

4 小結

《素問》早已對“腎”“髓”“骨”三者的生理相關性進性了經(jīng)典的論述,“腎主骨生髓”,“腎強則精充髓滿,腎虛則髓枯骨痿”,闡明了“腎虛髓枯”是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的本質(zhì)根源,而中醫(yī)藥通過多靶點、多通路、多系統(tǒng)等優(yōu)勢能夠?qū)Α澳I-髓-骨”骨代謝軸進行靶向調(diào)控與干預。因此,中醫(yī)學認為“補腎益髓”是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的生物學前提和基礎,大量的臨床研究及實驗研究均發(fā)現(xiàn)補腎填精益髓類中藥能夠有效地改善骨骼強度和硬度,提高骨密度,改善骨骼的生物力學性能和微觀結構的再重塑,整體上調(diào)節(jié)了體內(nèi)的鈣磷代謝穩(wěn)態(tài),有效抑制了骨丟失[35-36]。然而,當下丘腦-垂體-腎上腺軸的自調(diào)功能被破壞后,上下游信號調(diào)控通路及反饋機制的生理性平衡出現(xiàn)紊亂,導致促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone,ACTH)和皮質(zhì)醇(cortisol,COR)等激素分泌急劇減少,使得成骨細胞與破骨細胞的微觀修飾與平衡表達異常[37]。絕經(jīng)后婦女機體多種調(diào)節(jié)因子的動態(tài)性生理平衡被破壞,尤其是下丘腦-垂體-腎上腺軸對骨代謝的關鍵性應激反應和免疫調(diào)節(jié)功能逐漸下移,對HPAA軸負反饋的敏感性降低以及醛固酮和脫氫表雄酮分泌減少,而這種骨代謝的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子的感應通路和敏感性降低則嚴重影響微觀骨代謝平衡,這與中醫(yī)學“腎虛髓枯”理論相契合,隨著骨細胞代謝界面的成骨活性和破骨活性動態(tài)穩(wěn)態(tài)機制的漸進性失衡,最終出現(xiàn)“骨漸痿,骨漸枯”的病理骨丟失狀態(tài)[38-39]。因此,基于祖國醫(yī)學的整體觀和系統(tǒng)觀思想,中醫(yī)學認為下丘腦-垂體-腎上腺軸的生理性穩(wěn)態(tài)失衡與“腎虛”“骨枯”等導致的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制極為密切,而這個過程與神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌代謝、免疫調(diào)控及信號反饋機制等多重因素密切相關[40-43]?！把a腎益髓法”重建和干預了HPAA軸的病理性失衡狀態(tài),正向調(diào)控該軸的生理學平衡和代謝穩(wěn)態(tài),最終達到“益髓強骨”的增骨成骨生物學效應,進一步闡明下丘腦-垂體-腎上腺軸在內(nèi)分泌調(diào)控、骨微觀代謝途徑的相關性,揭示其與中醫(yī)學“腎虛髓枯”的理論源淵與發(fā)病機制相關的信號通路、分子免疫及微觀代謝的耦合性[44-45],探索應用補腎益髓法干預HPAA代謝軸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的理論相關性,能夠為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病再認識及治療策略提供新靶點和新思路。