朱 穎，李國棟，王 偉，許 亞

（徐州市中心醫(yī)院藥劑科，江蘇 徐州 221009）

消化性潰瘍（peptic ulcer）是指胃酸或胃蛋白酶的消化作用所致的潰瘍，其是消化內(nèi)科最常見和多發(fā)的消化道慢性疾病之一，有5%～10%的人一生當(dāng)中會患此疾病[1-4]。絕大部分消化性潰瘍?yōu)槲富蚴改c潰瘍（DU），其中又以DU 發(fā)病率最高[5，6]。研究發(fā)現(xiàn)[7]，幽門螺桿菌（Hp）感染會增加患者DU 的發(fā)病率。DU 的治療目標(biāo)是促進(jìn)愈合、解除癥狀并防止?jié)儚?fù)發(fā)。20 世紀(jì)80 年代質(zhì)子泵抑制藥（PPI）用于臨床后，DU 及伴Hp 陽性DU 的治療取得突破性進(jìn)展[8]。目前，一代PPI 泮托拉唑與奧美拉唑是治療及防治DU 復(fù)發(fā)中最常應(yīng)用的藥物，但關(guān)于二者的治療效果仍存在爭議。因此，本研究通過對泮托拉唑與奧美拉唑治療Hp 陽性DU 的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)分析，旨在為臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對照文獻(xiàn)（RCTs），語言為中文和（或英文）；②研究對象：內(nèi)鏡檢查確定為DU 的患者、年齡不限、Hp 陽性；③干預(yù)措施：試驗組以泮托拉唑主，對照組以奧美拉唑為主；治療4 周內(nèi)進(jìn)行檢查，序貫療法為在療程內(nèi)先使用泮托拉唑或奧美拉唑一段時間后，改為單用泮托拉唑或奧美拉唑直至療程結(jié)束；④結(jié)局指標(biāo)：4 周內(nèi)潰瘍愈合率[診斷標(biāo)準(zhǔn)[9，10]：完全愈合為潰瘍愈合良好，周圍炎癥消失；基本愈合為潰瘍愈合良好，但周圍仍存在炎癥消失；有效為最長徑計算潰瘍縮小1/2以上，或潰瘍數(shù)量減少；無效為潰瘍縮小不足1/2、無變化或加重；總愈合率=（完全愈合+基本愈合+有效）/總例數(shù)×100%]、Hp 根除率、不良反應(yīng)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有隨機(jī)無對照或有對照無隨機(jī)的試驗；②未在治療4 周內(nèi)進(jìn)行檢查；③干預(yù)前后對比的試驗及回顧性研究；④病例報告；⑤非核心期刊發(fā)表。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 參考相關(guān)文獻(xiàn)[11]，計算機(jī)檢索PubMed、外文醫(yī)學(xué)信息資源檢索平臺（FMRS）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）相關(guān)數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于泮托拉唑與奧美拉唑治療Hp 陽性DU 的RCTs，檢索時限均為建庫至2021 年。英文檢索詞包括：pantoprazole、omeprazole、duodenal ulcer、helicobacter pylori；中文檢索詞包括：泮托拉唑、奧美拉唑、幽門螺桿菌、十二指腸潰瘍。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評估 至少需要2 名研究者根據(jù)事先設(shè)計好的標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，每名研究者獨自篩選文獻(xiàn)，然后對其篩選結(jié)果相互核對，如發(fā)生不同意見，可以討論達(dá)成一致，如仍不能統(tǒng)一，需第三方裁定（如更高級職稱或?qū)煟12]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager 軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料用優(yōu)勢比（OR）表示，并計算其95%可信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗進(jìn)行分析，同時采用I2定量判斷異質(zhì)性大小。當(dāng)P＞0.1，I2＜50%時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P≤0.1，I2≥50%時，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。當(dāng)納入較多研究時，用漏斗分析判斷是否存在偏倚。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)過初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)共687 篇，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，剔除675 篇不符合要求的文獻(xiàn)，最終納入5 篇文獻(xiàn)[13-17]，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。共計517 例患者，其中共有10 例患者未進(jìn)行Hp 檢查，因此實際參于潰瘍愈合治療人數(shù)中試驗組269 例、對照組248 例，實際參與Hp 檢查人數(shù)中試驗組265 例、對照組242 例，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)納入流程及結(jié)果圖

2.2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果 納入研究的5項RCT 中有3 項RCT 報道了隨機(jī)方法以及2 項RCT 報道了雙盲的方法，其余各項研究均未提供分配隱藏的方法，故可能存在選擇的偏倚和實施偏倚，見表2。

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評定

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 潰瘍愈合 5 項[13-17]研究均報道了潰瘍愈合情況，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.52，I2=0），故采用采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示試驗組潰瘍愈合率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.83，95%CI：0.44～1.56，P=0.56），見圖2。

圖2 潰瘍愈合率的森林圖

2.3.2 Hp 根除 5 項[13-17]研究均報道了Hp 根除情況，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.41，I2=0），故采用采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示試驗組Hp 根除率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.63，95%CI：0.35～1.13，P=0.12），見圖3。

圖3 Hp 根除率的森林圖

2.3.3 序貫療法潰瘍愈合 3 項[14，16，17]研究報道了潰瘍情況，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.98，I2=0），故采用采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示試驗組序貫療法潰瘍愈合率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.06，95%CI：0.44～2.54，P=0.89），見圖4。

圖4 序貫療法潰瘍愈合率的森林圖

2.3.4 序貫療法Hp 根除 3 項[14，16，17]研究報道了Hp根除情況，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.88，I2=0），故采用采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示試驗組序貫療法Hp 根除率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.88，95%CI：0.38～2.04，P=0.76），見圖5。

圖5 序貫療法Hp 根除率的森林圖

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 3 項[14，16，17]研究報道了治療過程中的藥物不良反應(yīng)，主要為白細(xì)胞數(shù)量降低、頭痛、暈眩，個別會出現(xiàn)斑疹皮疹等過敏反應(yīng)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，所有不良反應(yīng)癥狀在停止用藥后自行消失。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示試驗組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.02，95%CI：0.36～2.89，P=0.96），見圖6。

圖6 不良反應(yīng)的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚性分析和敏感性分析 通過統(tǒng)計軟件制作的倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚性分析，結(jié)果顯示各圖形基本對稱，提示本次Meta 分析的發(fā)表偏倚較低。此外，通過改變統(tǒng)計模型、排除個別質(zhì)量較低的研究進(jìn)行敏感性分析，前后結(jié)果保持一致，說明本次Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定，所得結(jié)論可信，見圖7、圖8。

圖7 潰瘍愈合漏斗圖

圖8 Hp 根除漏斗圖

3 討論

DU 是常見消化系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未清楚，可能原因與內(nèi)因、外因共同參與有關(guān)，疾病因素較多，包括Hp 感染、消化道黏膜自我防御能力下降、黏膜損傷因子侵襲等，其中以Hp 感染為主要的致病因子[18]。隨著對Hp 的不斷深入研究，抑酸劑與根除Hp 藥物的合理應(yīng)用已成為治療Hp 的主要研究方向，并且專家及學(xué)者們對此已經(jīng)達(dá)成共識。

泮托拉唑鈉是與奧美拉唑是藥理作用相同的質(zhì)子泵抑制劑。本研究結(jié)果顯示，試驗組潰瘍愈合率、Hp 根除率、序貫療法潰瘍愈合率、序貫療法Hp 根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示無論是泮托拉唑，還是奧美拉唑為基礎(chǔ)的治療方案對Hp 陽性DU 的效果相當(dāng)，且患者耐受性較好。既往研究通過最小成本分析，泮托拉唑的治療費用高于奧美拉唑[19]，并且序貫療法更能降低治療費用；但對于十二指腸潰瘍出血的患者，泮托拉唑的費用卻低于奧美拉唑[20]。因此，臨床上在選擇治療方案的時候，應(yīng)充分權(quán)衡利弊，對于患者癥狀較輕、尚能忍受、經(jīng)濟(jì)條件較差等因素下，應(yīng)選擇以奧美拉唑為基礎(chǔ)的序貫療法治療方案。

該研究不足之處：雖然納入研究的文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照文獻(xiàn)，但隨機(jī)方案并是全部不清楚，可能造成數(shù)據(jù)誤差，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低；本研究數(shù)據(jù)要求有4 周內(nèi)治療的臨床結(jié)果，對于包含住院治療而無4 周臨床結(jié)果的研究加以排除；本研究納入的語種只是英文及中文，漏掉其他語種的研究，如韓文等；納入標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)置可能限制了結(jié)果的外推性，如患者不需要住院治療4 周，可能為1 周；納入研究的文獻(xiàn)缺少明確的潰瘍程度分級治療，如患者疾病的嚴(yán)重程度、詳細(xì)治療方案等，以上不足之處可能導(dǎo)致研究出現(xiàn)誤差，因此有待進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，對于DU 伴Hp 感染的治療，不管是以泮托拉唑為基礎(chǔ)的治療方案，還是以奧美拉唑為基礎(chǔ)的治療方案，預(yù)期效果基本相似，因此在選擇治療方案時應(yīng)首選奧美拉唑的治療方案，且應(yīng)以序貫療法為首選。