張 祎，史瑩瑩，高 明

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長春130033)

α2腎上腺素受體是廣泛存在于人體各組織、器官的G蛋白偶聯(lián)受體，具有三種藥理學(xué)亞型，即α2A、α2B、α2C。α2腎上腺素受體激動(dòng)劑分為兩種類型，即苯乙胺類和咪唑環(huán)類。前者代表藥物為腎上腺素和去甲腎上腺素，后者通常具有麻醉效應(yīng)，代表藥物為可樂定、右美托咪定(Dex)。Dex對(duì)α2和α1的親和力之比是可樂定的8倍，對(duì)α2受體具有高選擇性。隨著子宮肌瘤、卵巢癌、宮頸癌等婦科腫瘤患病率逐漸增加，腹腔鏡、宮腔鏡、經(jīng)陰道單孔腹腔鏡手術(shù)(V-NOTES) 等微創(chuàng)手術(shù)方式逐漸成為主導(dǎo)，加速康復(fù)外科(ERAS)理念也被逐步應(yīng)用于婦科圍術(shù)期管理，但在婦科領(lǐng)域?qū)嵤┬Чc其他外科領(lǐng)域仍存在一定差距[1]。Dex作為高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，可降低應(yīng)激反應(yīng)、抗焦慮、鎮(zhèn)痛、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，同時(shí)提供類似于自然的睡眠模式，加速患者術(shù)后康復(fù)，被廣泛應(yīng)用于外科領(lǐng)域?，F(xiàn)就Dex在婦科臨床實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展綜述如下。

1 鎮(zhèn)靜

婦科手術(shù)患者由于疾病本身及手術(shù)操作引起的內(nèi)臟器官牽拉，常經(jīng)歷圍術(shù)期嚴(yán)重內(nèi)臟痛及焦慮情緒[2]，焦慮或劇烈情緒波動(dòng)對(duì)術(shù)后恢復(fù)具有負(fù)面影響。Dex可通過口服、含服、直腸等非侵入性方式給藥，可滿足不同年齡段患者需要，研究表明，婦科腹腔鏡手術(shù)中靜脈應(yīng)用Dex[3]，患者蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生率顯著下降，術(shù)中鎮(zhèn)靜效果良好，蘇醒質(zhì)量顯著提高。

2 減少應(yīng)激反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)作用

婦科手術(shù)現(xiàn)多采用腹腔鏡為主要術(shù)式，腔鏡手術(shù)因組織損傷小、恢復(fù)快，住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)得到廣泛應(yīng)用，但在二氧化碳?xì)飧蛊陂g，血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)和局部免疫功能受損在一定程度上會(huì)引起應(yīng)激反應(yīng)，影響術(shù)后恢復(fù)。阿片類藥物或全身麻醉藥常用于減輕全身反應(yīng)，但也帶來術(shù)后惡心嘔吐、麻醉恢復(fù)延遲、呼吸抑制等副作用。

免疫抑制是圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的一個(gè)重要特征，可能是導(dǎo)致術(shù)后殘留腫瘤微轉(zhuǎn)移和生長的重要原因，與交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活和急性期蛋白釋放有關(guān)[4]。一些Dex用于腦外科、脊柱外科等研究[5-6]表明，圍術(shù)期靜脈輸注Dex可減少應(yīng)激反應(yīng)，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，保護(hù)患者免疫功能。Wang等[7]一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究顯示，Dex在婦科圍術(shù)期也有相同效果。岳霞影等[8]對(duì)子宮肌瘤剔除術(shù)患者于麻醉誘導(dǎo)前輸注Dex，可顯著降低應(yīng)激反應(yīng)，提高機(jī)械痛覺閾值，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。Shin等[9]通過對(duì)小鼠卵巢癌異種移植模型輸注Dex后發(fā)現(xiàn)，Dex可通過抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)及應(yīng)激介質(zhì)的釋放來改善卵巢癌手術(shù)患者愈后，但仍需要進(jìn)一步的研究來闡明其作用于癌癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞的機(jī)制。

3 鎮(zhèn)痛、減少不良反應(yīng)發(fā)生率

婦科手術(shù)患者極易發(fā)生急性疼痛慢性化，術(shù)后慢性盆腔疼痛患者占10%-50%，其中2%-13%患者疼痛延長至術(shù)后2年。Dex可通過多模式鎮(zhèn)痛在婦科圍術(shù)期發(fā)揮積極作用。

3.1 靜脈輸注術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后靜脈輸注Dex均可產(chǎn)生積極效果。Hakim等[10]發(fā)現(xiàn)，麻醉誘導(dǎo)前靜脈輸注Dex，可使血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥用量明顯減少，惡心嘔吐發(fā)生率降低。Rekatsina等[11]對(duì)行子宮切除術(shù)或子宮肌瘤切除術(shù)患者，于麻醉誘導(dǎo)前給予Dex負(fù)荷劑量0.6 μg/kg,術(shù)中輸注0.6 μg/kg/h，與利多卡因相比，Dex提供了更好的鎮(zhèn)痛效果，減少了術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率，但該組患者血管活性藥應(yīng)用較多，可能與Dex引起的循環(huán)系統(tǒng)抑制有關(guān)。國外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[12]顯示，術(shù)中應(yīng)用0.4 μg/kgDex，術(shù)后復(fù)合嗎啡行患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)，患者術(shù)后2 h惡心、嘔吐發(fā)生率降低。

3.2 用于神經(jīng)阻滯隨著對(duì)ERAS認(rèn)識(shí)的加深，神經(jīng)阻滯作為多模式鎮(zhèn)痛常用方法之一被廣泛用于臨床麻醉。婦科手術(shù)多位于下腹部，準(zhǔn)確的神經(jīng)阻滯可提供良好肌松，減少應(yīng)激反應(yīng)，減輕術(shù)后疼痛。應(yīng)用單一局麻藥的作用時(shí)效有時(shí)不足以達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，而增加局麻藥劑量會(huì)帶來全身和潛在神經(jīng)毒性。Dex作為局麻藥佐劑可顯著減少局麻藥用量，延長鎮(zhèn)痛時(shí)間。

有學(xué)者[13]分別將0.25 μg/kg、0.5 μg/kg、1 μg/kg Dex用于腹橫肌平面阻滯(TAPB)，患者術(shù)后鎮(zhèn)靜效果良好，術(shù)后1 h靜息、運(yùn)動(dòng)評(píng)分顯著降低(P<0.05)，三組中0.5 μg/kg Dex降低鎮(zhèn)痛藥用量更明顯,1 μg/kg Dex更易引起心動(dòng)過緩。這可能與Dex減輕炎癥反應(yīng)，優(yōu)化微環(huán)境、阻斷傷害性疼痛信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。李濤等[14]應(yīng)用 0.5 μg/kg Dex行雙側(cè)TAP，也可改善患者微循環(huán)，減輕術(shù)后免疫抑制，降低患者應(yīng)激反應(yīng)。

Dex在婦科無阿片麻醉中也有應(yīng)用。國外病例報(bào)道[15]顯示，對(duì)同時(shí)接受腹腔鏡下左側(cè)輸卵管切除術(shù)、雙側(cè)卵巢囊腫切除術(shù)的患者應(yīng)用0.75 μg/kg Dex作為局麻藥佐劑進(jìn)行雙側(cè)豎脊肌阻滯，術(shù)中不應(yīng)用阿片類藥物。手術(shù)時(shí)長105 min，患者術(shù)前伴有骨盆疼痛，既往有手術(shù)史，術(shù)野存在粘連，術(shù)后24hVAS評(píng)分為0，無術(shù)后并發(fā)癥，鎮(zhèn)痛效果良好。接受相同麻醉方式的另一例多發(fā)性子宮肌瘤患者[15]，術(shù)中平穩(wěn)，術(shù)后15小時(shí)表示中度疼痛(VAS=3)，靜脈注射1 000 mg對(duì)乙酰氨基酚后緩解。術(shù)前應(yīng)用阿片類藥物或存在慢性疼痛的患者術(shù)后應(yīng)用阿片類藥物更易產(chǎn)生術(shù)后急性疼痛[16]。目前關(guān)于無阿片麻醉仍有爭(zhēng)議，但當(dāng)患者存在呼吸系統(tǒng)疾病或阿片類藥物成癮時(shí)，術(shù)中應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥可能對(duì)患者術(shù)后恢復(fù)產(chǎn)生不利影響。Dex作為多模式鎮(zhèn)痛常用藥，可提供一定程度的鎮(zhèn)痛作用，減少不良反應(yīng)，有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，Dex還有助于預(yù)防戒斷綜合征[17]，這為Dex在婦科無阿片麻醉中的應(yīng)用提供了證據(jù)支持。

目前關(guān)于Dex作為局麻藥佐劑的安全用量問題并無統(tǒng)一結(jié)論，一些Dex用于乳房切除術(shù)、腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)、胸科手術(shù)等[18-20]區(qū)域阻滯的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，0.5-1 μg/kg通常是安全的，不會(huì)引起明顯血流動(dòng)力學(xué)變化。有學(xué)者[21]研究顯示，Dex延長感覺及運(yùn)神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間與其劑量無關(guān)，但當(dāng)總量超過50 μg后，感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯起效會(huì)更快。一項(xiàng)Meta分析[22]納入了18項(xiàng)Dex用于臂叢神經(jīng)阻滯的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Dex>50 μg時(shí)，術(shù)中心動(dòng)過緩的發(fā)生率顯著增加。

關(guān)于Dex局部應(yīng)用于神經(jīng)的安全性問題，目前仍有爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析[23]表明，Dex用于剖宮產(chǎn)患者蛛網(wǎng)膜下腔阻滯是安全的，可縮短局麻藥起效時(shí)間，延長作用時(shí)間，減少寒戰(zhàn)發(fā)生率，對(duì)新生兒也沒有不良反應(yīng)。一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Dex可減少神經(jīng)毒性[24]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[25]表明，對(duì)糖尿病大鼠應(yīng)用大劑量Dex會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)脫髓鞘，Dex加劇了局麻藥引起的神經(jīng)損傷，但在非糖尿病大鼠中，Dex可發(fā)揮急性抗炎作用。因此，是否合并糖尿病或其他基礎(chǔ)疾病可能對(duì)Dex的安全性產(chǎn)生一定影響。雖然目前有證據(jù)支持Dex與局麻藥合用的安全性，但其安全劑量范圍可能受患者基礎(chǔ)疾病、年齡以及神經(jīng)阻滯方式、局麻藥物種類的影響，且特定部位灌注水平也會(huì)影響局部神經(jīng)毒性及全身吸收。因此，在廣泛應(yīng)用于臨床之前，仍需進(jìn)行大樣本的臨床研究。

4 改善術(shù)后睡眠質(zhì)量

大型手術(shù)后，大多數(shù)患者的睡眠結(jié)構(gòu)顯著紊亂，其特征是快速眼動(dòng)睡眠和慢波睡眠明顯減少。術(shù)后睡眠障礙可能引起心血管、神經(jīng)、免疫系統(tǒng)并發(fā)癥。睡眠障礙通常會(huì)引起痛覺過敏，術(shù)后有效鎮(zhèn)痛可避免產(chǎn)生“睡眠障礙-疼痛”惡性循環(huán)。Dex不僅可以改善睡眠質(zhì)量，同時(shí)可以減少阿片類藥物的應(yīng)用，對(duì)患者術(shù)后睡眠質(zhì)量及鎮(zhèn)痛產(chǎn)生積極效果。Chen等[26]將Dex復(fù)合阿片類藥物用于PCIA，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，術(shù)后應(yīng)用Dex顯著改善了睡眠效率指數(shù)及主觀睡眠質(zhì)量，這主要與其降低N1期覺醒指數(shù)有關(guān)，同時(shí)患者阿片類藥物用量更少。Huang等[27]的研究也表明，Dex在改善患者術(shù)后睡眠質(zhì)量方面具有顯著效果。

5 用于日間手術(shù)

日間手術(shù)是指患者入院、手術(shù)及出院在一個(gè)工作日完成的手術(shù)，可提高床位使用效率、住院時(shí)間短、降低醫(yī)療花費(fèi)和院內(nèi)感染率。Dex用于日間手術(shù)，可提高鎮(zhèn)痛效果，加速患者康復(fù)，縮短住院時(shí)間。國外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[28]發(fā)現(xiàn)，對(duì)行日間婦科手術(shù)患者靜脈輸注Dex0.1 μg/kg，與輸注咪達(dá)唑侖相比，患者鎮(zhèn)靜評(píng)分、全麻藥物用量顯著降低(P<0.001)，無明顯的血流動(dòng)力學(xué)紊亂和副作用。Hakim[10]的研究結(jié)果顯示，無阿片類藥物麻醉下應(yīng)用Dex，血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥用量明顯減少，惡心嘔吐發(fā)生率顯著降低，術(shù)后24 h的總體生活質(zhì)量有顯著改善。這一優(yōu)勢(shì)可以讓日間手術(shù)患者顯著獲益。

我國婦科日間手術(shù)應(yīng)用種類尚不廣泛。2019年，日間手術(shù)被列為三級(jí)公立醫(yī)院績效考核標(biāo)準(zhǔn)之一。在疫情防控常態(tài)化形勢(shì)下，充分貫徹ERAS理念，大力發(fā)展婦科日間手術(shù)具有一定的重要性和必要性。值得注意的是，雖然有相當(dāng)一部分證據(jù)支持Dex用于婦科日間手術(shù)的優(yōu)勢(shì)，但目前國內(nèi)相關(guān)臨床研究較少，其效果也受疾病種類、麻醉方式等影響，因此仍需深入探究。

總之，Dex作為一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，用于婦科圍術(shù)期具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、改善睡眠質(zhì)量、免疫調(diào)節(jié)的作用，還可作為局麻藥佐劑輔助鎮(zhèn)痛、降低不良反應(yīng)發(fā)生率,在日間手術(shù)中也發(fā)揮重要作用，在加速康復(fù)外科領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。但不能忽視的是可樂定、Dex由于含有咪唑啉環(huán)，通常會(huì)激動(dòng)咪唑啉受體，引起深度鎮(zhèn)靜、減慢心率等副作用，應(yīng)用時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。值得注意的是，具有高選擇性的Dex也會(huì)由于輸注速度過快而失去選擇性，甚至激動(dòng)α1受體而引起高血壓等不良反應(yīng)，因此進(jìn)一步探索更高選擇性的藥物是大勢(shì)所趨。有關(guān)其神經(jīng)毒性，用于術(shù)中靜脈輸注、神經(jīng)阻滯的最佳用法、用量仍需進(jìn)一步探索。