甄 心,李海濱

(北華大學(xué)附屬醫(yī)院 乳腺外科，吉林 吉林132000)

我國(guó)乳腺癌發(fā)病率較高，是危害我國(guó)女性健康的主要惡性腫瘤之一，臨床根據(jù)患者病情不同治療方式有所差異，早期乳腺癌患者主要以乳腺癌根治術(shù)為主，而對(duì)于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中晚期患者則主要采用放化療等非手術(shù)治療方式，因此及早篩查診斷并給予對(duì)癥治療對(duì)患者而言意義重大[1-2]。乳腺癌隱匿性極強(qiáng)，良惡性乳腺腫瘤患者癥狀常無(wú)顯著差異，影像學(xué)診斷圖像亦具有較高相似性，極易與良性乳腺腫瘤混淆，延誤患者最佳治療時(shí)機(jī)[3]。病理學(xué)檢查因其有創(chuàng)性難以成為臨床乳腺癌常規(guī)篩查方式，而血液學(xué)指標(biāo)的運(yùn)用有望為乳腺癌的篩查、診斷及治療提供科學(xué)參考依據(jù)，腫瘤標(biāo)志物與糖蛋白是目前臨床診斷乳腺癌的常用指標(biāo)[4]。惡性腫瘤發(fā)生時(shí)會(huì)導(dǎo)致人體內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，進(jìn)而引起部分糖蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，異常糖鏈糖蛋白(Tumor Abnormal Protein，TAP)是由異常糖基化生成的蛋白質(zhì)，其對(duì)乳腺癌具有較高敏感性，對(duì)于乳腺癌的篩查與診斷具有重要作用[5-6]。本文旨在對(duì)TAP在乳腺癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為乳腺癌診治提供參考。

1 乳腺癌概述

乳腺癌早期患者常無(wú)特異性癥狀，隨著病情進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)乳房腫塊、乳房及皮膚異常等癥狀，中晚期患者可因病灶轉(zhuǎn)移產(chǎn)生不同的伴隨癥狀，是一種嚴(yán)重危害女性身心健康的多發(fā)性惡性腫瘤[7]。與大多數(shù)癌癥一樣，乳腺癌晚期患者癌細(xì)胞具有較高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步降低患者5年生存率，因此及早的進(jìn)行手術(shù)治療對(duì)患者而言具有重要意義。大部分乳腺癌患者經(jīng)及時(shí)的對(duì)癥治療后均可獲得良好預(yù)后，但影響治療效果的關(guān)鍵因素在于臨床對(duì)乳腺癌的及早診斷并針對(duì)病變類型選擇合適的治療方案，以提高患者治療效果及預(yù)后水平[8-9]。乳腺癌發(fā)病機(jī)制尚不明確，大量研究指出乳腺癌的發(fā)生或與遺傳因素、全身性慢性疾病、乳腺腫塊、環(huán)境因素等均存在關(guān)聯(lián)，因此臨床尚缺乏乳腺癌的血液學(xué)特異性診斷指標(biāo)[10]。現(xiàn)階段臨床診斷乳腺癌仍以病理學(xué)檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)對(duì)病變組織進(jìn)行取樣檢查可對(duì)乳腺癌類型、分期、分化等級(jí)、浸潤(rùn)程度等進(jìn)行精確評(píng)估，但病理檢查須對(duì)患者組織樣本進(jìn)行取樣，取樣過(guò)程可能導(dǎo)致患者健康組織損傷，限制了其在臨床的大范圍應(yīng)用[11]。

2 TAP概述

糖基化是機(jī)體蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)的一個(gè)重要步驟，該過(guò)程起始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并在酶的控制下完成脂質(zhì)或蛋白質(zhì)附加糖類的過(guò)程，最終形成糖蛋白[12]。TAP是一種糖基化異常而生成的蛋白質(zhì)，當(dāng)人體組織細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)會(huì)引起細(xì)胞表面的酶失活或異常激活從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)糖基化進(jìn)程發(fā)生異常，最終導(dǎo)致糖鏈結(jié)構(gòu)異常的TAP生成并最終排放至血液中，因此臨床可通過(guò)檢測(cè)血液中TAP表達(dá)水平對(duì)人體組織惡性病變進(jìn)行篩查與診斷[13]。蛋白質(zhì)糖鏈結(jié)構(gòu)的異常變化類型不同對(duì)應(yīng)的病變類型有所區(qū)別，即特定類型的TAP對(duì)相應(yīng)的惡性腫瘤具有較高特異性，如巖藻糖基化修飾增加通常為肝癌的特征，因此臨床不僅可以通過(guò)血液TAP表達(dá)水平檢測(cè)篩查早期惡性腫瘤，而且可以對(duì)患者病變部位、病情及預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)[14]。TAP檢測(cè)技術(shù)最早由烏克蘭科學(xué)家伽利欣(Galakhin)提出，他通過(guò)將多達(dá)20余種的糖鏈結(jié)構(gòu)異常的蛋白進(jìn)行組合檢測(cè)，不僅為多種腫瘤的診斷提供了參考依據(jù)，而且可有效提高早期癌癥患者的篩查準(zhǔn)確率，同時(shí)可以提高血液指標(biāo)診斷癌癥的準(zhǔn)確率[15]。隨著臨床對(duì)TAP研究的不斷深入，越來(lái)越多的學(xué)者通過(guò)研究證實(shí)了TAP與惡性腫瘤間的相關(guān)性，尤其對(duì)于提高缺乏特異性腫瘤標(biāo)志物的癌癥篩查與診斷具有較高價(jià)值，彌補(bǔ)了此類惡性腫瘤血液檢查指標(biāo)的空白。

3 TAP 檢測(cè)在乳腺癌中的優(yōu)勢(shì)

臨床診斷乳腺癌的方式多樣，目前應(yīng)用最廣泛的手段主要有影像學(xué)檢查(磁共振成像、多普勒超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描等)、病理學(xué)檢查、血液學(xué)檢查(腫瘤標(biāo)志物、TAP等)，不同的診斷方式各有優(yōu)缺點(diǎn)。其中病理學(xué)檢查為乳腺癌診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但有創(chuàng)性使得病理檢查難以成為乳腺癌的常規(guī)篩查手段，具有明顯局限性。超聲、磁共振等影像學(xué)檢查對(duì)乳腺癌也具有較高診斷效能，可通過(guò)組織彈性變化、血流信號(hào)、空間結(jié)構(gòu)等影像學(xué)特征對(duì)病變組織性質(zhì)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于乳腺癌的診斷與篩查具有較高效能，但對(duì)于操作者的技術(shù)水平及臨床經(jīng)驗(yàn)具有較高要求，若操作者經(jīng)驗(yàn)不足可能導(dǎo)致微小病灶的遺漏而出現(xiàn)漏診[16]。血液腫瘤標(biāo)志物檢查是目前臨床應(yīng)用最廣泛的乳腺癌血清學(xué)檢查方式，常用指標(biāo)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)在成人的血液中含量極低，當(dāng)人體組織發(fā)生癌變時(shí)其血液中表達(dá)水平通常會(huì)成倍升高，是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，而癌抗原125、19-9(cancer antigen 125/19-9，CA125、CA19-9)由人體基因編碼，是乳腺癌的非特異性腫瘤標(biāo)志物，與多種癌癥的病情進(jìn)展均存在相關(guān)性，當(dāng)人體發(fā)生乳腺癌時(shí)CEA、CA125、CA19-9水平均明顯升高；而多腫瘤抑制因子1(multiple tumor suppressor 1，P16)基因是人體重要抑癌基因之一，其可通過(guò)調(diào)節(jié)P16蛋白的表達(dá)水平進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞周期，抑制癌細(xì)胞的增殖與分化進(jìn)程，因此在乳腺癌患者血液中表達(dá)水平呈降低趨勢(shì)，盡管CEA、CA125、CA19-9、P16蛋白等對(duì)乳腺癌的診斷具有一定價(jià)值，但廣譜腫瘤標(biāo)志物對(duì)乳腺癌的診斷特異性較低，且易受其他病變的干擾，診斷效能存在不足[17-18]。TAP檢查與是一種特殊的血液學(xué)指標(biāo)檢查技術(shù)，通過(guò)對(duì)人體糖鏈結(jié)構(gòu)異常的蛋白質(zhì)進(jìn)行組合檢測(cè)可有效提高早期乳腺癌的篩查準(zhǔn)確率，祁潔等[19]指出TAP對(duì)乳腺癌的診斷靈敏度80%、特異度90%，且TAP的接收者操作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)下面積大于CEA等指標(biāo)，此外TAP取樣簡(jiǎn)單、操作便利且檢查費(fèi)用低，易推廣普及。

4 TAP在乳腺癌中的應(yīng)用進(jìn)展

4.1 TAP在腫瘤篩查診斷中的應(yīng)用

乳腺癌患者預(yù)后質(zhì)量與患者確診時(shí)的病理分期存在明顯關(guān)聯(lián)，早期患者的5年生存率高達(dá)85%左右，而發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌5年生存率低于30%，使得乳腺癌成為了危害女性身體健康與生命安全的主要惡性腫瘤之一，因此及早篩查診斷并給予針對(duì)治療對(duì)提高患者預(yù)后質(zhì)量具有重要意義[20]。近年來(lái)隨著臨床對(duì)乳腺癌篩查診斷指標(biāo)研究的不斷深入，TAP對(duì)乳腺癌的篩查診斷價(jià)值受到了臨床認(rèn)可，張麗潔等[21]對(duì)乳腺癌患者TAP水平進(jìn)行檢測(cè)后指出，乳腺癌患者TAP陽(yáng)性率高達(dá)83.02%，其中PR陰性乳腺癌患者陽(yáng)性率為100.00%，表明TAP可作為乳腺癌的篩查診斷指標(biāo)之一。此外，郭一凡等[22]也在其研究中對(duì)乳腺癌患者TAP表達(dá)水平進(jìn)行了檢測(cè)分析，結(jié)果顯示TAP診斷乳腺癌的陽(yáng)性符合率達(dá)到了89.16%，與常規(guī)輔助檢查手段聯(lián)合使用篩查診斷乳腺癌的價(jià)值較高。2018年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球女性乳腺癌發(fā)病率為24.2%，而我國(guó)作為人家數(shù)量最多的發(fā)展中國(guó)家，乳腺癌患者人數(shù)眾多，TAP應(yīng)用于乳腺癌篩查診斷可有效提高我國(guó)乳腺癌患者預(yù)后質(zhì)量，降低公共醫(yī)療體系負(fù)擔(dān)[23]。

4.2 TAP在乳腺癌治療中的應(yīng)用

目前臨床乳腺癌治療方式的選擇主要根據(jù)患者自身體質(zhì)、病理分期、腫瘤大小等實(shí)際情況進(jìn)行針對(duì)性治療，對(duì)于無(wú)手術(shù)禁忌的早期患者以乳腺癌根治術(shù)為主，而存在手術(shù)禁忌癥或發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中晚期乳腺癌則主要以放療、化療等非手術(shù)治療方式為主[24]。多斯波力·扎克汗等[25]在其研究中指出，乳腺癌患者治療前后的TAP水平存在顯著差異，且治療前患者的TAP表水平隨患者病理分期和腫瘤直徑的增加升高。有研究指出，接受放化療等非手術(shù)治療的乳腺癌患者可通過(guò)檢測(cè)血液中TAP表達(dá)水平評(píng)估患者放化療效果，而TAP檢測(cè)同樣可以對(duì)乳腺癌術(shù)后癌腫復(fù)發(fā)情況進(jìn)行評(píng)估，當(dāng)乳腺癌患者TAP水平術(shù)后二次升高或放化療后降低不明顯則應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步檢查，從而評(píng)估治療效果并及時(shí)調(diào)整治療方案。此外，由于腫瘤的形成與TAP的產(chǎn)生間具有密切關(guān)聯(lián)，因此有學(xué)者提出了以TAP和糖基轉(zhuǎn)移酶為基礎(chǔ)分子的靶向治療，并指出阻斷異常糖基化或可成為乳腺癌防治的新方法[26]。TAP在乳腺癌治療中的應(yīng)用對(duì)于評(píng)估患者治療效果、康復(fù)效果及腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均具有較高價(jià)值，且隨著臨床對(duì)TAP研究持續(xù)深入，以糖基化為基礎(chǔ)的腫瘤靶向治療或可應(yīng)用于乳腺癌的臨床治療中，為臨床癌癥治療提供了思考方向。

5 結(jié)語(yǔ)

我國(guó)乳腺癌患者數(shù)量位居世界前列，TAP檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用對(duì)于臨床早期乳腺癌的篩查與診斷具有較高價(jià)值，通過(guò)TAP檢測(cè)可以有效提高臨床診斷乳腺癌的準(zhǔn)確率；此外，利用TAP檢測(cè)技術(shù)還可以對(duì)乳腺癌患者治療效果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，預(yù)測(cè)患者癌腫二次復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；TAP技術(shù)的運(yùn)用對(duì)與提高我國(guó)乳腺癌篩查診斷準(zhǔn)確率，提高患者預(yù)后質(zhì)量具有重要作用，對(duì)于提高我國(guó)公共醫(yī)療衛(wèi)生管理工作質(zhì)量具有積極意義。