李薪茹，李偉

0 前言

關(guān)節(jié)軟骨特指覆蓋在關(guān)節(jié)表面富有彈性的透明軟骨，軟骨沒有血管、神經(jīng)、淋巴組織，只能通過滑膜進(jìn)行物質(zhì)交換[1-2]，一旦損傷難以自我修復(fù)[3-4]，因此早期及時(shí)的診斷治療對(duì)改善軟骨疾病預(yù)后至關(guān)重要。常規(guī)的MRI 技術(shù)能夠精準(zhǔn)測(cè)量損傷晚期軟骨形態(tài)學(xué)變化，但對(duì)早期軟骨損傷作用有限，隨著MRI 定量評(píng)估技術(shù)的飛速發(fā)展及診斷水平的日益提高，能夠在軟骨尚未發(fā)生形態(tài)學(xué)變化前檢測(cè)關(guān)節(jié)軟骨生化成分、生物力學(xué)結(jié)構(gòu)和組織學(xué)特點(diǎn)方面的細(xì)微變化[5-6]。目前定量MRI技術(shù)主要用于科研領(lǐng)域，其掃描時(shí)間長(zhǎng)，患者配合度差，成像參數(shù)的設(shè)定沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，缺乏臨床正常值及異常截止值參考數(shù)據(jù)庫(kù)，且與軟骨損傷發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性尚在研究階段[7]，臨床應(yīng)用較少。本綜述歸納總結(jié)了一些常用的無創(chuàng)性MRI定量評(píng)估技術(shù)，包括：T1-mapping、T2-mapping、T2*-mapping、T1ρ，擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）、擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、超短回波（ultrashort echo time, UTE）等，探討其與軟骨生化代謝的相關(guān)研究進(jìn)展，旨在探索一種能夠早期無創(chuàng)地評(píng)估軟骨損傷退變、監(jiān)測(cè)疾病的發(fā)生發(fā)展及術(shù)后療效的定量MRI 方法。以便臨床早期診斷干預(yù)，延緩軟骨損傷的發(fā)展，改善患者預(yù)后。

1 關(guān)節(jié)骨軟骨損傷病理生理機(jī)制

關(guān)節(jié)軟骨組織學(xué)結(jié)構(gòu)分為四層，即切線層（淺層）、中間層（過渡層）、輻射層及鈣化層，鈣化層是連接透明軟骨及軟骨下骨的“橋梁”，在軟骨損傷和骨性關(guān)節(jié)炎的病情演變中起到關(guān)鍵作用[8]。軟骨主要由軟骨細(xì)胞和軟骨基質(zhì)兩大部分構(gòu)成[9]，軟骨基質(zhì)主要包括水（約占75%-80%）、Ⅱ型膠原纖維（約占10%-30%）、蛋白多糖（proteoglycan, PG）聚合物（約占1%-10%）和透明質(zhì)酸。有文獻(xiàn)報(bào)道[10-12]，軟骨損傷導(dǎo)致軟骨基質(zhì)的合成和降解失衡，PG 聚合物降解或消失，膠原纖維暴露并逐漸老化，關(guān)節(jié)抗壓能力下降，發(fā)生軟骨變性，該病的發(fā)病機(jī)制尚未有明確定論，大多數(shù)研究[13-14]揭示外傷是導(dǎo)致軟骨損傷的主要因素，越來越多的研究[15-16]證據(jù)發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互調(diào)控，致使細(xì)胞合成與分解代謝失衡，引發(fā)軟骨損傷。MIXON 等[17]研究表明大量的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo proteinase, MMP），尤其是MMP-1和MMP-9是軟骨退化和機(jī)械完整性降低的主要原因。CHIEN等[18]研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-1β（interleukins-1β, IL-1β）可使骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（bone morphogenetic protein 2, BMP-2）含量增加，進(jìn)而增加關(guān)節(jié)軟骨退化及結(jié)構(gòu)重塑。有研究指出通過抑制核因子-κB（national formulary, NF-κB）信號(hào)通路，預(yù)防和減緩軟骨細(xì)胞凋亡過程，早期及時(shí)治療軟骨的損傷、調(diào)控軟骨的退變[19-21]。

2 無創(chuàng)性MRI 定量評(píng)估技術(shù)在骨軟骨損傷早期診斷的應(yīng)用

2.1 T1-mapping成像

T1-mapping 是基于組織縱向弛豫時(shí)間和信號(hào)強(qiáng)度計(jì)算的參數(shù)化重建圖像[22]，多采用快速自旋回波（turbo spin echo, TSE）、反轉(zhuǎn)恢復(fù)（inversion recovery, IR）序列、多翻轉(zhuǎn)角的擾相梯度回波（gradient echo, GRE）序列，推薦采用5 個(gè)以上不同的重復(fù)時(shí)間（repetition time, TR），確?；夭〞r(shí)間（echo time, TE）為最小值，應(yīng)用專門的后處理軟件生成偽彩圖，定量勾畫感興趣區(qū)（region of interest,ROI）測(cè)量軟骨的T1值，與正常人群對(duì)比分析，評(píng)估軟骨損傷、退變。有研究[23]顯示軟骨T1 值與其水含量和蛋白多糖含量密切相關(guān)，T1-mapping 可以在軟骨尚未發(fā)生形態(tài)學(xué)改變之前發(fā)現(xiàn)Noyes 1 級(jí)和Noyes 2A 級(jí)軟骨損傷，提高早期診斷軟骨損傷的敏感性。但是T1-mapping掃描時(shí)間長(zhǎng)，圖像分辨率較低，需要結(jié)合常規(guī)MRI圖像進(jìn)行分析，且與關(guān)節(jié)鏡結(jié)果對(duì)照存在一些差異。WU 等[24]研究提出使用深度學(xué)習(xí)策略結(jié)合B1 補(bǔ)償技術(shù)來加快定量MR 的掃描，并在軟骨T1-mapping 中進(jìn)行驗(yàn)證，該方法預(yù)期也可用于量化其他組織特性，尚需實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)去驗(yàn)證。

2.2 T2-mapping成像

T2-mapping 是近年來應(yīng)用較為成熟的成像技術(shù)[25]，臨床多采用以快速自旋回波（fast spin echo, FSE）為基礎(chǔ)的多回波自旋回波（spin echo,FSE）序列、T2 準(zhǔn)備快速GRE 序列、梯度自旋回波（gradient and spin echo, GRASE）序列等，在同一個(gè)TR 時(shí)間內(nèi)采集兩個(gè)以上TE，計(jì)算生成偽彩圖。研究[26-27]發(fā)現(xiàn)軟骨各層含水量、膠原纖維含量及排列規(guī)律的差異導(dǎo)致T2 值不同，T2-mapping 可以明確顯示軟骨T2 值的空間分布。正常軟骨色階均勻，軟骨損傷后色階變混雜，T2 值增高。T2-mapping 能夠早期檢測(cè)軟骨生化成分變化，量化分析軟骨損傷退變[28-29]，定量測(cè)量軟骨損傷手術(shù)治療或藥物治療后T2 值變化，為臨床提供客觀有效的評(píng)估依據(jù)[30]，但在檢測(cè)修復(fù)軟骨組成細(xì)節(jié)方面能力有限[31]。T2-mapping 掃描速度快，圖像采集及后處理技術(shù)成熟，已經(jīng)成為被廣泛應(yīng)用的生理成像技術(shù)之一[32]，但其臨床應(yīng)用中也存在一些局限性，如易受魔角效應(yīng)和磁敏感偽影的影響，ROI 的選擇存在一定的主觀性[33]。未來可以嘗試使用自動(dòng)分割等方法提高測(cè)量準(zhǔn)確率。

2.3 T2*-mapping成像

T2*-mapping 采用多回波擾相GRE 序列，一般不使用90°的射頻脈沖激發(fā)，設(shè)置合理的TE值通過數(shù)個(gè)小角度使縱向磁化矢量達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，繼續(xù)使用小角度進(jìn)行激勵(lì)以縮短TR，提高掃描速度，經(jīng)曲線擬合計(jì)算組織T2*值，測(cè)量色階圖T2*值評(píng)估軟骨的損傷退變[34]。和T2-mapping 評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)軟骨的結(jié)果相似，T2*-mapping 可以早期發(fā)現(xiàn)膠原纖維成分、排列規(guī)律及水分子含量的變化，并能監(jiān)測(cè)不同時(shí)期軟骨損傷的病情變化，已經(jīng)被公認(rèn)為反映軟骨組織成分變化較為敏感的技術(shù)[35-36]，與其他功能序列相比，T2*-mapping空間分辨率高，成像時(shí)間短，能夠完整的包覆關(guān)節(jié)軟骨面，更為敏感的反映組織對(duì)磁敏感的變化，將來可能會(huì)成為監(jiān)測(cè)軟骨損傷病情變化最有效的MRI技術(shù)[37-38]。但T2*-mapping成像信噪比較低，對(duì)磁場(chǎng)均勻性要求較高，且影響T2*值測(cè)量的因素尚未明確，需要進(jìn)一步探索研究。

2.4 T1ρ成像

T1ρ 成像可以使用任何類型的脈沖進(jìn)行成像，早期多使用2D 快速SE 序列，近年來3D-GRE、SE、螺旋成像、基于穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)（steady state free precession, SSFP）的序列等被廣泛應(yīng)用[39-40]。主要的技術(shù)類型包括：T1ρ 加權(quán)成像、T1ρ-mapping 成像以及T1ρ頻率離散度測(cè)量，其中T1ρ-mapping成像臨床應(yīng)用較多。與T1和T2不同，其弛豫不僅取決于組織自身固有屬性，還會(huì)受到自旋鎖定脈沖頻率的影響。T1ρ 對(duì)低頻運(yùn)動(dòng)敏感，晶格中低頻運(yùn)動(dòng)與大分子的存在密切相關(guān)，因此T1ρ可以分析細(xì)胞外大分子組織（特別是蛋白質(zhì)）及組織中的質(zhì)子交換。國(guó)內(nèi)外學(xué)者[41-43]研究發(fā)現(xiàn)T1ρ與PG含量及Ⅱ型膠原含量密切相關(guān)，能夠反映軟骨損傷退變基因表達(dá)水平。與T2-mapping 相比，T1ρ成像能夠更敏感的檢出早期、超早期的軟骨損傷，精準(zhǔn)鑒別出易發(fā)生軟骨退變及骨性關(guān)節(jié)炎的高危人群，定量評(píng)估膝關(guān)節(jié)術(shù)后軟骨基質(zhì)成分的早期改變[44-45]。相關(guān)文獻(xiàn)[46]報(bào)道T1ρ受魔角效應(yīng)的影響較小，可以與定量磁共振T2值相互補(bǔ)充，顯示不同的空間分布。但是T1ρ成像對(duì)MRI系統(tǒng)硬件要求較高，掃描時(shí)間較長(zhǎng)，缺少標(biāo)準(zhǔn)化成像參數(shù)，射頻脈沖能量高，且回波時(shí)間較長(zhǎng)，無法采集T2值較短的軟骨組織信號(hào)，臨床應(yīng)用中有一些局限性，目前主要應(yīng)用于科研領(lǐng)域[47]。

2.5 DWI

DWI 是目前唯一一種能夠無創(chuàng)地評(píng)估活體組織間水分子擴(kuò)散情況的MRI序列，通常采用單次激發(fā)的平面回波（echo planar imaging, EPI）序列，設(shè)置TR時(shí)間大于2000 ms，TE 選擇系統(tǒng)默認(rèn)的最短值（一般為40-110 ms），選擇合理的b值在三個(gè)方向施加擴(kuò)散敏感梯度磁場(chǎng)進(jìn)行圖像采集，計(jì)算測(cè)量出表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC），ADC值可以描述不同方向的分子擴(kuò)展速度和范圍[48]。文獻(xiàn)[49-50]報(bào)道ADC 值的增加與軟骨的損傷、退變程度呈正相關(guān)。DWI 可以量化評(píng)估軟骨內(nèi)水含量變化，檢測(cè)軟骨損傷早期微觀結(jié)構(gòu)改變，與T2/T2*-mapping 聯(lián)合應(yīng)用，提高早期診斷軟骨損傷的敏感性及特異性[51-52]。但其數(shù)據(jù)采集時(shí)間較長(zhǎng)，容易受運(yùn)動(dòng)及生理性活動(dòng)干擾，偽影較多，分辨率低，圖像易失真變形。

2.6 DTI

DTI 能從量和方向上描述組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而評(píng)估組織微觀結(jié)構(gòu)及功能變化，計(jì)算獲取DTI 的評(píng)價(jià)參數(shù)，包括各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy, FA）、平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity,MD）、軸向擴(kuò)散系數(shù)（axial diffusivity, AD）、徑向擴(kuò)散系數(shù)（radial diffusivity, RD）。研究[53-54]發(fā)現(xiàn)早期軟骨損傷的患者的FA 值明顯低于正常人，其準(zhǔn)確性與關(guān)節(jié)鏡檢出的結(jié)果接近。相較于傳統(tǒng)的MRI技術(shù)，DTI 能夠在一次掃描中同時(shí)評(píng)估膠原生化成分、組織細(xì)微結(jié)構(gòu)及PG的含量的變化，還可用于評(píng)估軟骨移植術(shù)后移植軟骨與正常軟骨的結(jié)構(gòu)變化[55]，其敏感性高于T2*-mapping。雖然DTI 不受魔角效應(yīng)的干擾，但也存在一定的局限性，其掃描時(shí)間較長(zhǎng)，需要專用線圈及高場(chǎng)強(qiáng)提升信噪比，無法準(zhǔn)確描述水分子擴(kuò)散的幾何形態(tài)[56]，較小的纖維束和存在交叉的纖維束顯示較差或難以顯示，且易受水腫、關(guān)節(jié)腔積液等因素影響，軟骨膠原纖維排列的各向異性及擴(kuò)散率需要更多的臨床數(shù)據(jù)去驗(yàn)證。

2.7 DKI

DKI 是基于體內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)原理成像的新型MRI 技術(shù)[57]，可以定量評(píng)價(jià)b 值超過1000 s/mm2非高斯分布的細(xì)胞內(nèi)外水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)。能夠在一次掃描中同時(shí)獲得DKI 和DTI 兩套參數(shù)，提供更多反映局部組織微觀結(jié)構(gòu)信息，其特征性參數(shù)包括：平均擴(kuò)散 峰 度（mean kurtosis, MK）、軸 向 峰 度（axial kurtosis, AK）和徑向峰度（radial kurtosis, RK），其方向?qū)?yīng)DTI 中的MD、AD、RD，其中MK 值特異性和敏感性較高。MK 值越高，水分子擴(kuò)散程度受限越明顯，組織結(jié)構(gòu)的不均質(zhì)性越強(qiáng)[58]。該技術(shù)最初應(yīng)用于中樞神經(jīng)及腹部系統(tǒng)，近年來逐漸應(yīng)用于多個(gè)系統(tǒng)疾病的研究，展現(xiàn)出良好的臨床價(jià)值及巨大的應(yīng)用潛能[59-60]，其多b 值、多參數(shù)的優(yōu)勢(shì)，預(yù)期可以獲取更多的信息用于定量分析軟骨的損傷程度。DKI 在臨床應(yīng)用上也存在一些局限性，如掃描時(shí)間過長(zhǎng)，所需b 值較大導(dǎo)致信噪比降低，影響峰度值的測(cè)量，高階峰度成像易出現(xiàn)偽影等。實(shí)際應(yīng)用中不同部位關(guān)節(jié)軟骨b值的選擇、擴(kuò)散方向數(shù)目需要同時(shí)兼顧信噪比和病變檢出能力，b 值大于1000 s/mm2，圖像發(fā)生幾何變形，信噪比明顯降低，目前僅靠?jī)?yōu)化參數(shù)改善圖像尚無法滿足臨床診斷需求，未來隨著MRI軟硬件的提升，期望能夠根本上改善DKI圖像質(zhì)量[61]。

2.8 UTE

UTE 序列TE 時(shí)間小于0.1 ms，可以顯示常規(guī)MRI不能顯示的短T2 組織，研究[62-63]發(fā)現(xiàn)UTE 序列能夠清晰顯示非鈣化關(guān)節(jié)軟骨的深層部分和軟骨鈣化區(qū)，定量分析其生化成分，評(píng)估軟骨鈣化區(qū)的膠原含量及排列方式，在軟骨形態(tài)結(jié)構(gòu)未發(fā)生改變前診斷早期、超早期軟骨損傷。YANG 等[64]研究發(fā)現(xiàn)，在檢測(cè)早期軟骨退變方面，UTE-MRI 值與軟骨退變的組織分級(jí)密切相關(guān)，其準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于T2/T2*-mapping 測(cè)量結(jié)果。傳統(tǒng)的T2/T2*-mapping 和T1-mapping 穩(wěn)定性差，對(duì)魔角效應(yīng)非常敏感，UTE 掃描速度快，圖像分辨率及信噪比高，對(duì)魔角效應(yīng)不敏感，能夠顯示關(guān)節(jié)所有組織結(jié)構(gòu)，尤其是T2-mapping 無法顯示的深層軟骨，實(shí)現(xiàn)骨骼、肌肉一站式成像，發(fā)現(xiàn)鈣化軟骨損傷并監(jiān)測(cè)治療前后的臨床效果[65]。UTE-MRI 有望成為一種影像學(xué)生物標(biāo)志物，運(yùn)用定量的方式揭示軟骨損傷退變的相關(guān)病理生理機(jī)制。

3 小結(jié)

本文回顧分析了可以量化評(píng)估軟骨損傷的多種無創(chuàng)性定量MRI技術(shù)，通過定量測(cè)量感興趣區(qū)相關(guān)數(shù)值，量化評(píng)估軟骨損傷早期的生化代謝變化，進(jìn)一步揭示軟骨損傷的病理生理機(jī)制，在軟骨組織尚未發(fā)生形態(tài)學(xué)改變前早期及時(shí)診斷和干預(yù)，延緩或逆轉(zhuǎn)病情發(fā)展，改善患者預(yù)后。提高臨床診斷早期、超早期軟骨損傷的敏感性和準(zhǔn)確性。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李偉設(shè)計(jì)本綜述的框架，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金項(xiàng)目和內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)計(jì)劃任務(wù)項(xiàng)目資助；李薪茹起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。