李琳玥 許葉旻 張云 張志梅 盧麗萍 馮心怡 鄧彬 王少丹

膽結石是常見的消化系統(tǒng)疾病之一，雖為良性疾病，但嚴重者可致急性膽囊炎、膽絞痛，甚至誘發(fā)膽囊癌[1]。膽結石致病因素可能與膽囊黏蛋白及炎癥改變、腸道運動減慢、腸道膽固醇吸收增加、腸道微生物群改變、肝臟膽固醇分泌過多等相關[5]。既往研究主要針對普通人群[3-4]，針對老年人這一龐大且特殊群體的研究甚少，本次研究著重分析、探討社區(qū)老年人中膽結石的患病情況及相關危險因素，為早期預防該疾病提供合理依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2020年6～9月在揚州西區(qū)新城社區(qū)衛(wèi)生服務中心行健康體檢的老年人群，納入標準：(1)年齡≥65周歲，長期居住在本轄區(qū)；(2)無認知功能障礙；(3)已簽署知情同意書；(4)未服用激素類藥物。排除標準：(1)有重大疾??；(2)拒絕接受相關血液、彩超檢查；(3)相關臨床資料欠完整。最終符合納入條件者為5377例。

1.2 方法 體檢老年人空腹8 h以上，采用仰臥位，必要時側臥位輔助，以彩色多普勒超聲檢測儀對肝、膽、脾、胰進行多角度檢查，兩名檢查技師工齡均為10年以上。根據(jù)彩色超聲檢查結果將研究對象分為膽結石組及對照組，再由專業(yè)臨床醫(yī)師進行一般信息資料的收集、血液生化資料的采集、電子化信息錄入和整理。

1.3 研究指標 個人信息通過問卷形式由專業(yè)臨床醫(yī)師進行調查，一般信息包括：性別、年齡、生活地區(qū)、高血壓史、糖尿病史；基本資料包括：BMI、腹圍；血液生化指標包括：FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST等。

2 結果

2.1 一般基本資料分析 此次研究中共有5483名老年人進行膽結石篩查，最終符合納入條件者為5377人，其中男2526人，女2851人，年齡65～95歲，平均(71.69±5.65)歲。研究篩查出膽結石病人1167例(21.7%)，其中男466例，女性701例，年齡65～95歲，平均(72.30±5.80)歲。根據(jù)是否患有膽結石分為膽結石組和對照組，2 組性別、居住城市地區(qū)、腹型肥胖、糖尿病、脂肪肝、BMI差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 血液生化資料分析 膽結石組與對照組間AST水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，F(xiàn)PG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT的水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組一般基本資料、基礎疾病、血液生化指標比較

2.3 社區(qū)老年人膽結石影響因素的Logistic回歸分析 將上述單因素分析中有統(tǒng)計學差異的指標納入Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：女性、居住于城市、腹型肥胖、脂肪肝、BMI和FPG是膽結石的危險因素。見表2。

表2 社區(qū)老年人膽結石影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

膽結石是一種慢性膽道疾病，其發(fā)病基礎為膽固醇、膽紅素、膽汁酸代謝異常，導致膽系平衡紊亂，使膽汁中膽固醇的濃度過度飽和[5]。本研究提示，揚州市社區(qū)老年人膽結石患病率高達21.7%，高于普通人群，這與多種因素協(xié)同作用相關。

此次研究顯示,女性為社區(qū)老年人膽結石患病的獨立危險因素，與既往報道相符[6]。女性高水平雌激素通過雌激素受體α(estrogen receptorα，ERα)和G蛋白偶聯(lián)受體30(G protein-coupled receptor 30, GPR30)相互作用影響脂質代謝[7]。雄性激素可通過內皮脂肪酶(endothelial lipase, EL)抑制膽固醇結晶在膽囊中沉淀，而老年女性中雄激素水平低下，增加了膽鹽、膽固醇的合成[8]。女性中部分基因(GCKRrs1260326:T>C 和 TTC39B rs686030:C>A)激活可使膽汁中膽固醇濃縮，加劇結晶沉淀。本地區(qū)老年女性育齡期未實行計劃生育、多次生育史等均與膽結石形成密切相關，這也在一定程度上導致老年女性膽結石的高發(fā)。

老年人中長期較高水平的FPG可使迷走神經(jīng)受損[9]，導致膽囊運動、排空能力減弱，還可導致膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)分泌、Oddi括約肌功能異常、腸道細菌反流、細菌感染生成磷脂酶，從而誘發(fā)結石形成。此次研究中的糖尿病老年人均為T2DM，該疾病具有胰島素抵抗等特點。胰島素抵抗會使膽囊動力降低、膽固醇合成限速酶被過度激活、膽汁中膽固醇過度飽和并抑制膽汁酸的合成。本研究與以往普通人群研究有所不同，在老年人群中膽結石的發(fā)生與糖尿病史無顯著關聯(lián)，而與FPG水平相關性更強。因此，在老年人中無論既往是否患有糖尿病，動態(tài)監(jiān)測FPG具有重要意義。

肝臟脂肪變性可激活脂肪合成酶[10]，使機體產(chǎn)生脂肪的能力增強，導致膽固醇過度分泌，在膽汁中呈現(xiàn)過飽和狀態(tài)。在健康人群中，黏液降解菌的代表阿克曼氏菌(akkermansia muciniphila,Akk),與低體質量、低體脂率、減輕脂肪組織炎癥和降低胰島素抵抗有關[11]。脂肪肝病人長期高脂飲食，使Akk菌數(shù)量減少導致黏蛋白分泌異常，參與膽結石的形成。此次研究同時發(fā)現(xiàn)，居住城市地區(qū)為老年人膽結石的獨立危險因素，城市化進展的加快對老年人心理、軀干均產(chǎn)生不良影響[12]，導致代謝性疾病患病率增加，代謝性疾病與結石的產(chǎn)生密切相關。

此次研究顯示，BMI、腹型肥胖與膽結石發(fā)生有密切關系。小腸是膽固醇吸收和合成的場所之一,高膽固醇飲食會使腸道中厚壁菌門(phylum firmicutes)/擬桿菌門(bacteroides)的比例降低，激活法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)并抑制CYP7A1和CYP8B1的表達，導致腸道中脂質的吸收增加和肥胖[13]。高水平的膽固醇可顯著增加腸道通透性，導致過多的脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)進入血液，使TNF-α表達增加、膽固醇積累和肝損傷。肥胖可導致胰島素抵抗加劇，通過影響脂質代謝，使膽汁過度飽和，引起膽囊運動受損，膽固醇分泌過量[14]。同時老年肥胖者多伴有高microRNA-122循環(huán)水平[16]，通過作用靶基因影響膽固醇和脂肪酸的代謝。腹型肥胖，特別是合并有T2DM者與膽結石患病風險增加關系更為緊密。長期高碳水化合物、高熱量、高果糖、低維生素C以及低纖維素食物的攝入，增加了結晶沉淀的風險。

既往有研究發(fā)現(xiàn),年輕人中血脂為膽結石的獨立危險因素，本研究中TC、TG水平在膽結石組明顯升高，但不是社區(qū)老年人發(fā)生膽結石的獨立危險因素。筆者認為這可能由于年齡增長使肝功能減弱、肝臟血運減少，導致膽固醇代謝異常有關，具體機制有待進一步探究。

本研究仍有一些局限性。首先，本研究使用的是彩色多普勒超聲檢查，并未根據(jù)膽結石成分進行進一步分類；其次，這是一項橫斷面、回顧性研究，難以進行因果推斷，后期仍需擴大樣本量，進行多中心、前瞻性、縱向研究，進一步明確膽結石與各危險因素之間的關系。