穆文娟，郝麗婷，楊建平，朱 玲

(山西省兒童醫(yī)院 山西省婦幼保健院，山西 太原 030013)

苯丙酮尿癥(phenylketonuria，PKU)是由于PAH基因突變導(dǎo)致的苯丙氨酸羥化酶缺乏的一種常染色體隱性遺傳病，苯丙氨酸羥化酶活性降低或缺乏，造成苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)代謝障礙，Phe在體內(nèi)過度蓄積，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，引起一系列神經(jīng)精神損害[1]。若未及時(shí)治療，可造成患兒智力低下等[2]。低Phe飲食是目前治療PKU的主要方法[3]。山西省自2004年6月開始啟動(dòng)新生兒疾病篩查工作，遵照國(guó)家2011年出版的《苯丙酮尿癥和先天性甲狀腺功能減低癥診治技術(shù)規(guī)范》的要求，至2020年1月篩查出388例PKU患兒。大多數(shù)PKU患兒在出生1個(gè)月確診并進(jìn)行正規(guī)治療。研究表明，經(jīng)過早期正規(guī)治療的PKU患兒，智商大部分可保持在正常范圍內(nèi)[4]，曹春紅等[5]的研究發(fā)現(xiàn)患兒治療依從性和治療效果欠佳，可導(dǎo)致智力損傷的出現(xiàn)。本研究對(duì)山西省隨訪并管理的277例PKU患兒的智力發(fā)育相關(guān)因素進(jìn)行分析，探索影響PKU患兒智力發(fā)育的影響因素，為提高相關(guān)工作人員對(duì)PKU相關(guān)危害的認(rèn)識(shí)，制定相關(guān)公共政策、開展健康教育和家庭指導(dǎo)提供數(shù)據(jù)支撐。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2004年6月至2020年1月在山西省新生兒疾病篩查中心確診、治療隨訪的PKU患兒為研究對(duì)象，排除失訪(各種原因在治療過程中失去聯(lián)系)39例、放棄治療(因各種原因明確表示不愿進(jìn)行治療者)44例、死亡21例、四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏癥患兒7例，剩余共277例。PKU患兒在生后1個(gè)月內(nèi)確診后即開始低Phe特殊飲食的正規(guī)治療，提倡終身治療，治療過程中在我院定期監(jiān)測(cè)血Phe濃度，每個(gè)月1次，定期體格檢查，每半年1次。

1.2 方法

本研究為回顧性研究，通過電話隨訪獲取患兒的一般資料及家庭情況(包括性別、年齡、籍貫、祖輩對(duì)治療的支持程度(祖輩包括參與患兒帶養(yǎng)的祖父母或外祖父母)、主要帶養(yǎng)人年齡、主要帶養(yǎng)人受教育程度、家庭人均年收入等)，電話隨訪時(shí)間為2021年11月、12月。查閱既往病歷獲取患兒的治療資料(確診時(shí)的血Phe濃度[6]、開始治療的年齡、近1年內(nèi)監(jiān)測(cè)血Phe濃度次數(shù)及Phe濃度控制情況等)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1治療依從性及血Phe濃度控制情況的評(píng)判

參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部在2011年發(fā)布的《苯丙酮尿癥和先天性甲狀腺功能減低癥診治技術(shù)規(guī)范》，要求各年齡段血Phe濃度理想控制水平分別為：0～<1歲為120～240μmol/L，1～12歲為120～360μmol/L。若血Phe濃度不在理想范圍內(nèi)，調(diào)整食譜后1周復(fù)查；若血Phe濃度在理想范圍內(nèi)，1個(gè)月復(fù)查1次。本研究統(tǒng)計(jì)近1年每個(gè)患兒血Phe濃度的監(jiān)測(cè)頻率，以及近1年每個(gè)患兒的平均血Phe濃度?；純褐委熞缽男约捌骄狿he濃度控制情況：①治療依從性，依從性好指近1年監(jiān)測(cè)血Phe濃度次數(shù)≥6次，依從性差指近1年監(jiān)測(cè)血Phe濃度次數(shù)<6次；②血Phe濃度控制情況，血Phe濃度控制好指近1年患兒平均血Phe濃度≤相應(yīng)年齡的正常范圍；血Phe濃度控制差，指近1年患兒平均血Phe濃度>相應(yīng)年齡的正常范圍。

1.3.2 智能發(fā)育評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

PKU患兒在治療過程中，每逢整歲體檢時(shí)監(jiān)測(cè)發(fā)育商(development quotient，DQ)1次，本研究取患兒最近一次體檢時(shí)DQ或智商(intelligent quotient，IQ)的測(cè)定值。①6歲以下患兒采用首都兒科研究所研制的《0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表》[7]測(cè)定DQ；②6歲以上患兒采用兒童韋氏智力量表(Wechsler Intelligence Scale for Children，WISC)測(cè)定IQ[7]；③DQ或IQ水平分級(jí)：<70分為智力發(fā)育障礙，70～79分為臨界偏低，80～109分為中等，110～129分為良好，>130分為優(yōu)秀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患兒一般情況

本研究共納入PKU患兒277名，其中男、女占比分別為50.90%、49.10%；小于3歲的兒童有105人，比例最高，為37.90%；來自農(nóng)村的患兒更多，占比56.32%；主要帶養(yǎng)人的年齡在25～35歲之間最多，占比54.51%；帶養(yǎng)人的教育程度在大專及以上占比最高，為58.48%；患兒家庭人均年收入在5 000～10 000元的比例最高，為36.10%。具體情況見表1。

表1 277例患兒一般情況Table 1 General condition of 277 children with PKU

2.2 患兒智力發(fā)育情況

277例PKU患兒平均智力為(94.10±13.57)分，其中智力水平在中等及以上的有243例，占比87.73%；智力水平為臨界偏低和發(fā)育障礙的患兒占比12.27%，較良好和優(yōu)秀的患兒占比9.74%,高出了2.53%，見表2。

表2 277例PKU患兒智力水平Table 2 Intellectual levels of 277 children

2.3 患兒智力水平的影響因素分析

不同年齡、家庭類型、祖輩支持程度的PKU患兒，智力水平不同(P<0.05)；主要帶養(yǎng)人受教育程度、主要帶養(yǎng)人年齡不同的患兒，其智力水平差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？傮w呈現(xiàn)出以下特點(diǎn)：<3歲的患兒智力水平最高；城鎮(zhèn)患兒智力水平高于農(nóng)村；祖輩支持程度較高的患兒智力水平高于支持程度較低的；帶養(yǎng)人年齡在25～35歲的患兒智力水平最高；帶養(yǎng)人受教育程度和家庭收入越高，患兒智力水平均數(shù)也越高。患兒開始治療年齡、確診時(shí)血Phe濃度、治療依從性、血Phe濃度控制情況不同，智力水平差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，開始治療年齡≤1月齡、確診時(shí)Phe濃度<20mg/dL、治療依從性好及血Phe濃度控制情況好的患兒，其智力水平較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 影響PKU患兒智力水平的單因素分析Table 3 Univariate analysis of the influencing factors of intellectual levels in children with

2.4 患兒智力水平的多因素分析

以智力水平作為因變量，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的10個(gè)因素(患兒年齡、家庭類型、祖輩支持程度、主要帶養(yǎng)人年齡和教育程度、家庭人均收入、確診時(shí)血Phe濃度、開始治療年齡、治療依從性、血Phe濃度控制情況)作為自變量，采用多重線性回歸模型來分析各因素對(duì)智力水平均數(shù)的影響。結(jié)果顯示有6個(gè)因素的偏回歸系數(shù)的檢驗(yàn)結(jié)果有統(tǒng)計(jì)意義：患兒年齡(β=-0.100)、開始治療年齡(β=-0.581)與智力水平呈負(fù)相關(guān)；家庭類型(β=0.105)、祖輩支持程度(β=0.218)、家庭收入(β=0.173)、治療依從性(β=0.112)與智力水平呈正相關(guān)。比較6個(gè)因素的標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)β的絕對(duì)值大小，對(duì)智商水平的影響貢獻(xiàn)從大到小排序依次是：開始治療年齡(β=-0.581)、祖輩支持程度(β=0.218)、家庭人均年收入(β=0.173)、治療依從性(β=0.112)、家庭類型(β=0.105)、患兒年齡(β=-0.100)，表4。

表4 智商水平的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of the influencing factors of the intellectual level

3 討論

PKU的治療主要是終身食用低Phe特殊飲食[3]，同時(shí)治療過程中需定期監(jiān)測(cè)血Phe濃度，有效的血Phe濃度控制對(duì)患兒智力發(fā)育的影響有明顯積極的作用[8-10]。因整個(gè)治療過程漫長(zhǎng)，導(dǎo)致治療費(fèi)用昂貴，很多家庭難以長(zhǎng)期維持正規(guī)治療。本研究發(fā)現(xiàn)PKU患兒智力是否能維持正常與多種社會(huì)及家庭因素有關(guān)，總結(jié)為以下幾點(diǎn)：

3.1 人口學(xué)方面影響因素

本研究發(fā)現(xiàn)，患兒年齡與智力水平呈負(fù)相關(guān)，患兒年齡越大智力水平越低，這可能與隨著年齡增大，入園、入學(xué)后，對(duì)自然食品的需求增加，越不容易堅(jiān)持規(guī)范治療，導(dǎo)致血Phe濃度波動(dòng)大有關(guān)。另有國(guó)內(nèi)研究顯示，隨著年齡增大，監(jiān)測(cè)血Phe濃度的頻率較以前減少[11]，可能與此也有一定關(guān)系。

城市家庭、祖輩支持程度高者，對(duì)疾病的認(rèn)知程度較好，隨訪周期短，對(duì)治療的配合度越好，越容易堅(jiān)持治療。而農(nóng)村兒童多為留守兒童，多由祖輩帶養(yǎng)，低Phe食品需家長(zhǎng)單獨(dú)進(jìn)行制作，祖輩在日常生活中由于知識(shí)缺乏、忙碌等很少能嚴(yán)格低Phe飲食，導(dǎo)致患兒血Phe持續(xù)高于正常范圍，進(jìn)而損傷智力。與其他研究結(jié)果一致[12-13]。父母學(xué)歷越高，家庭收入越高，越有能力支持長(zhǎng)期、昂貴的治療費(fèi)用，進(jìn)而對(duì)治療的依從性也就越高；而低學(xué)歷家長(zhǎng)，對(duì)疾病嚴(yán)重性認(rèn)知不足，對(duì)孩子疏于監(jiān)管，對(duì)長(zhǎng)期的治療無法提供足夠經(jīng)濟(jì)支持，無法嚴(yán)格控制其飲食，治療依從性差，導(dǎo)致患兒血Phe濃度持續(xù)增高，進(jìn)而損傷智力，與同類研究結(jié)果相似[12,14-15]，Vardy等[16]的研究也證實(shí)了家庭收入與兒童智力發(fā)育有關(guān)。

3.2 既往病史方面影響因素

國(guó)外研究顯示，如果早期進(jìn)行飲食治療的患兒Phe血濃度低于400μmol/L，患兒的智商可達(dá)到正?；蚪咏17-18]；國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)顯示，1月齡內(nèi)開始治療的患兒，其IQ或DQ高于1月齡后才開始治療者[6,15]。本研究顯示，PKU患兒開始治療年齡與智力水平呈顯著負(fù)相關(guān)，與上述研究結(jié)果相似。

3.3 小結(jié)

綜上所述，山西省新生兒疾病篩查工作于2004年開展至今，已歷經(jīng)18年，患兒均自確診后即開始納入本病管理體系正式接受治療，我省從2004年開始施行新生兒篩查以后就建立了良好的省、市、縣三級(jí)篩查網(wǎng)絡(luò)，明確了三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)職責(zé)，極大地方便了PKU患兒全面、規(guī)范的治療。自2005年以來，為了保證新生兒篩查標(biāo)本安全快捷的遞送，我省財(cái)政每年撥款專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)20萬，建立了PKU綠色冷鏈遞送通道，節(jié)省了血片標(biāo)本從采樣點(diǎn)送達(dá)省篩查中心的時(shí)間，使PKU患兒能盡快得到救治，保證了PKU患兒需要在出生后2周內(nèi)得到治療的要求[17]。因?yàn)镻KU需要終生接受治療，治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，花費(fèi)巨大，在我中心的不努力下，我省于2015年將PKU納入了全省大病醫(yī)保救治范圍，極大地減輕了患兒家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但在確診之初，相當(dāng)部分患兒家長(zhǎng)缺乏對(duì)本病的足夠認(rèn)知，對(duì)治療本病沒有足夠信心，部分家長(zhǎng)還會(huì)產(chǎn)生自卑情緒，對(duì)患兒造成了負(fù)面的恐慌情緒，影響治療進(jìn)程[19-20]，這需要我們醫(yī)務(wù)人員關(guān)心患兒，多做耐心的指導(dǎo)，并開展如親友會(huì)等活動(dòng)使家長(zhǎng)找到心理支持。PKU是一種需要終身進(jìn)行飲食管理的慢性疾病，患兒自己及父母掌握較多疾病相關(guān)知識(shí)對(duì)患兒自我管理及智力改善具有重要意義，這提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)借助多種途徑對(duì)監(jiān)護(hù)人及患兒進(jìn)行科普教育。部分家庭經(jīng)濟(jì)狀況差、父母低學(xué)歷及農(nóng)村地區(qū)的兒童治療依從性差，可以與社區(qū)或鄉(xiāng)村醫(yī)生聯(lián)合監(jiān)測(cè)每位患兒血Phe的變化，制定食譜，督促患兒正規(guī)治療。最后，PKU是常染色體隱性遺傳病，山西省是全國(guó)PKU發(fā)病率較高的省份，基因攜帶人數(shù)相對(duì)較多，建議將PKU基因的篩查納入山西省常規(guī)產(chǎn)前篩查內(nèi)容，從出生缺陷三級(jí)預(yù)防中的一級(jí)預(yù)防層面預(yù)防此項(xiàng)出生缺陷的發(fā)生，進(jìn)而提高我省出生人口質(zhì)量。