李 華，尹春燕，肖延風(fēng)，李宏剛

(1.西安市兒童醫(yī)院，陜西 西安 710399；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710004；3.臨潼區(qū)婦幼保健院，陜西 西安 710600)

過(guò)去幾十年，隨著肥胖發(fā)病率逐年上升，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)越來(lái)越受到人們的關(guān)注。IR是脂肪肝、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病及多囊卵巢綜合征等眾多疾病的核心環(huán)節(jié)及基礎(chǔ)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)一半以上的肥胖兒童存在IR。因此，在兒童中，肥胖仍是IR發(fā)病的最主要危險(xiǎn)因素[2]。然而，從肥胖進(jìn)展為IR的機(jī)制仍不十分清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，許多肽類激素在肥胖患者體內(nèi)發(fā)生顯著改變，這些肽類激素及其受體共同控制能量代謝并參與肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生及進(jìn)展。Copeptin是在壓力應(yīng)激情況下釋放的一種具有39個(gè)氨基酸的糖肽，是前加壓素(pre-proAVP)C末端的裂解產(chǎn)物，與血漿中的AVP水平密切相關(guān)[3]。目前為止，有關(guān)Copeptin的研究大多數(shù)集中在動(dòng)物及患有肥胖癥和1型和/或2型糖尿病的成年人中[4]，只有極少數(shù)研究對(duì)肥胖兒童血清Copeptin與代謝異常進(jìn)行了研究[5]。因此，本研究旨在探討血清Copeptin在肥胖兒童中的作用并分析Copeptin與其他生化參數(shù)之間及人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2018年9月至2019年9月就診于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院小兒內(nèi)分泌與遺傳代謝門診的80名身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥95百分位數(shù)的肥胖兒童作為肥胖組，以及同期在門診進(jìn)行健康查體的40名BMI<85百分位數(shù)的健康兒童作為對(duì)照組。所有肥胖兒童根據(jù)HOMA-IR進(jìn)一步分為肥胖-IR組及非IR組。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有對(duì)患兒的檢測(cè)均獲得患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。

1.2 方法

1.2.1 人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)

晨起空腹?fàn)顟B(tài)下，所有研究對(duì)象脫掉鞋及外套后，用體重秤測(cè)量體重，身高儀測(cè)量身高，分別精確至0.1kg和0.1cm。BMI計(jì)算公式：體重(kg)/身高(m)2。腰圍和臀圍測(cè)量精確到0.1cm。收縮壓(systolic blood pressure，SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)使用OMRON 705 IT血壓計(jì)測(cè)量，分別測(cè)量3次，取平均值。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè)

禁食12h后采集兒童血液，用全自動(dòng)分析儀測(cè)量空腹血糖、血脂。雙抗體放射免疫分析法測(cè)定血清胰島素水平。采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清Copeptin水平(USCN生命科學(xué)公司)。

1.2.3 IR的定義

HOMA-IR=空腹胰島素(μU/mL)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。兒童IR定義為：青春期前HOMA指數(shù)值>2.5，青春期>4.0[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 肥胖組與對(duì)照組兒童代謝指標(biāo)及Copeptin水平比較

肥胖組與對(duì)照組兒童年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；肥胖組患兒的BMI、體重指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化分值(SDS-BMI)、腰圍、體重、腰圍/身高比、腰臀比這些人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。此外，與對(duì)照組相比，肥胖組患兒的血壓、空腹胰島素、HOMA-IR、三酰甘油、總膽固醇這些代謝指標(biāo)顯著升高(P<0.05)，肥胖組兒童血中Copeptin水平顯著升高(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 肥胖組與對(duì)照組兒童代謝指標(biāo)及Copeptin水平比較Table 1 Comparison of metabolic indexes and Copeptin levels between the obesity group and the control

2.2 IR組與非IR組患兒血清Copeptin比較

比較肥胖兒童中IR組與非IR組Copeptin水平，發(fā)現(xiàn)IR組患兒血清中Copeptin與對(duì)照組相比顯著升高，t=3.894，P<0.05。見(jiàn)圖1。

圖 1 肥胖兒童IR組與非IR組患兒血清Copeptin比較Fig.1 Comparison of serum Copeptin between IR group and the non-IR group

2.3 Copeptin與肥胖兒童人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)及代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析

采用皮爾遜相關(guān)及偏相關(guān)分析了Copeptin與肥胖兒童人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)、代謝指標(biāo)的相關(guān)性，見(jiàn)表2。結(jié)果表明，Copeptin與體重、BMI、SDS-BMI、腰圍和腰圍/身高比之間呈顯著正相關(guān)(P<0.05)；而與年齡、腰臀比之間無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。另外，Copeptin與HOMA-IR、舒張壓呈正相關(guān)。以年齡、性別和SDS-BMI作為校正因素，在偏相關(guān)分析中矯正上述因素后，發(fā)現(xiàn)胰島素、HOMA-IR、DBP仍與Copeptin仍顯著正相關(guān)，r值分別為0.195、0.189、0.227，P<0.05。

表2 肥胖患兒Copeptin水平與人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)及代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 2 Correlation between Copeptin level and anthropometric and metabolic indexes in obese children

2.4 肥胖兒童HOMA-IR與Copeptin及代謝指標(biāo)之間的關(guān)系

在多元線性回歸分析中，以肥胖兒童的HOMA-IR作為因變量，以SDS-BMI、腰圍、腰臀比、三酰甘油、血糖、SBP、DBP、Copeptin作為自變量。結(jié)果顯示，除SDS-BMI、腰圍外，Copeptin是肥胖兒童HOMA-IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，β=0.235，P<0.05，見(jiàn)表3。

表3 多元線性回歸評(píng)估肥胖兒童HOMA-IR與Copeptin及代謝指標(biāo)之間的關(guān)系Table 3 Multiple linear regression was used to evaluate the relationship between HOMA-IR,Copeptin and metabolic indexes in obese children

3 討論

IR是眾多代謝性疾病最早的表現(xiàn)，隨著兒童肥胖發(fā)病率的逐年升高，IR已經(jīng)成為危害兒童健康的重要危險(xiǎn)因素，因此，尋找肥胖兒童IR的早期生物標(biāo)志物對(duì)于預(yù)防IR尤為重要。近期研究發(fā)現(xiàn)，肽類激素具有調(diào)節(jié)食欲、能量穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)血壓、炎癥和免疫活性的作用。近些年，人們?cè)诖贵w及下丘腦中發(fā)現(xiàn)了許多激素肽，它們參與飽腹感并在維持體重中起重要調(diào)節(jié)作用。精氨酸加壓素(AVP)是最近發(fā)現(xiàn)的垂體及下丘腦分泌的肽類激素，AVP在控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)、IR的發(fā)病機(jī)制和糖尿病的進(jìn)展中具有重要作用[7-8]。由于AVP的半衰期短及不穩(wěn)定，很難直接檢測(cè)到AVP。Copeptin是AVP C端的裂解片段，因此，是AVP釋放的穩(wěn)定的替代標(biāo)志物，與AVP數(shù)量相同。在本研究中，我們認(rèn)為Copeptin可能是預(yù)測(cè)IR的有效指標(biāo)，因此，我們分析了Copeptin在肥胖兒童中的變化及其與IR之間的關(guān)系。

3.1 Copeptin與肥胖兒童IR密切相關(guān)

本研究發(fā)現(xiàn)Copeptin在肥胖兒童血清中顯著升高，進(jìn)一步將肥胖兒童分為IR及非IR組，發(fā)現(xiàn)Copeptin在IR兒童中顯著高于非IR組。慢性應(yīng)激狀態(tài)下，AVP通過(guò)V1a受體激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)，刺激皮質(zhì)醇分泌，從而干擾胰島素的活性，刺激胰高血糖素分泌和糖原分解，進(jìn)而促使血糖水平升高。小鼠的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，小鼠缺乏V1a受體顯示出糖耐量受損，并隨著Copeptin水平的升高而逐漸進(jìn)展為IR[9-10]。本研究結(jié)果與上述結(jié)果一致，說(shuō)明Copeptin水平升高在IR中可能發(fā)揮著重要作用，可能促進(jìn)了肥胖兒童向IR進(jìn)展。

3.2 Copeptin是獨(dú)立預(yù)測(cè)IR的危險(xiǎn)因素

在相關(guān)性分析中，我們發(fā)現(xiàn)在矯正年齡、性別及SDS-BMI后，Copeptin與IR指數(shù)密切相關(guān)；在多元線性回歸分析中，以HOMA-IR作為因變量，我們發(fā)現(xiàn)除SDS-BMI、腰圍等人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)外，Copeptin是獨(dú)立預(yù)測(cè)IR的危險(xiǎn)因素。我們的數(shù)據(jù)表明Copeptin可以用作預(yù)測(cè)IR的可靠生物標(biāo)志物，并可用作臨床實(shí)踐中的診斷工具。