李 寧,祝青波,劉瑞賓,劉安昌
(1.山東康喬生物技術(shù)有限公司 山東 博興 256500;2.武漢工程大學(xué) 化工與制藥學(xué)院,武漢 430074)
圖1 氟唑酰胺的結(jié)構(gòu)式
圖2 氟唑酰胺的合成路線
上述關(guān)鍵中間體主要有2 條合成路線。
路線一:以2-甲基-4-乙酰基苯甲酸為原料,經(jīng)氯化、胺化得2-甲基-4-乙?;郊柞0?;然后在三乙胺的作用下與3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮縮合,鹽酸羥胺成環(huán)得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基]-2-甲基苯甲酰胺[4](圖3)。
圖3 4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺合成路線一
路線二:以2-甲基-4-乙酰基苯甲酸在月桂酸鈉與3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮縮合,再與鹽酸羥胺環(huán)化得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基]-2-甲基苯甲酸;最后經(jīng)二氯亞砜酰氯化后與氨水反應(yīng)得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基]-2-甲基苯甲酰胺[5](圖4)。
圖4 4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺合成路線二
中間體3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮也有2 條合成路線。
路線一:以3,5-二氯苯甲酸為原料,在濃硫酸催化下酯化,得到3,5-二氯苯甲酸甲酯,然后與三甲基三氟甲基硅,在氟化銫作用下得到1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟-1-三甲基甲硅烷氧基-1-甲氧基乙烷;然后在四丁基氟化銨作用下得到目的產(chǎn)物[6](圖5)。該路線使用了昂貴的三甲基三氟甲基硅和氟化銫,生產(chǎn)成本高,不宜工業(yè)化。
圖5 3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮合成路線一
路線二:以3,5-二氯溴苯為原料,經(jīng)格氏化,與三氟乙酸甲酯反應(yīng)共2 步得到目的產(chǎn)物(圖6)。該路線工藝簡(jiǎn)單,原料易得[7]。
圖6 3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮合成路線二
2-甲基-4-乙?;郊姿?實(shí)驗(yàn)室自制);3,5-二氯溴苯[前衍化學(xué)科技(武漢)有限公司];三氟乙酸甲酯(上海升得科技有限公司);羥胺50%水溶液(羅恩試劑);甲氧基胺鹽酸鹽、四丁基溴化銨(98%)(武漢格奧化學(xué)技術(shù)有限公司);其他試劑均為國(guó)藥分析純。
在裝有攪拌器和溫度計(jì)的500 mL 反應(yīng)瓶中,加入150 mL 干燥的四氫呋喃(THF)和50.40 g(0.21 mol)金屬鎂,加熱至40~50 ℃,滴加45.20 g(0.20 mol)的3,5-二氯溴苯,待反應(yīng)完全后,冷卻至室溫,滴加56.80 g(0.40 mol)三氟乙酸甲酯,保溫反應(yīng)5~6 h。反應(yīng)完全后,蒸出部分THF,用二氯甲烷(DCM)萃取2×50 mL,合并有機(jī)層,無水硫酸鈉干燥,濃縮得黑色液體。減壓蒸餾,收集68~83 ℃/2 mmHg 的餾分,得34.17 g 淡黃色液體,收率70.3%。
在裝有攪拌器和溫度計(jì)的500 mL 反應(yīng)瓶中,加入180 mL 水,17.80 g(0.10 mol)2-甲基-4-乙?;郊姿幔?6.70 g(0.11 mol)3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮和1.20 g 月桂酸鈉,加熱至85~90 ℃,反應(yīng)3~5 h。冷卻,加入200 mL 乙酸乙酯萃取,用乙酸調(diào)pH=1~2,分出有機(jī)層,水層用3×50 mL 乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)相,用3×50 mL 水洗,濃縮得黃色固體30.00 g,收率71%。
將10.14 g(0.019 mol)4-[3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基丁?;?2-甲基苯甲酸三乙胺鹽,0.35 g(0.003 mol)4,4-二甲氨基吡啶,60 mL 甲苯加入250 mL的反應(yīng)瓶中,于50 ℃下滴加5.00 g(0.049 mol)乙酸酐攪拌10 h。冷卻,加入50 mL 甲苯,分出有機(jī)層,加入50%鹽酸羥胺2.62 g(0.02 mol),反應(yīng)5 h。用2×60 mL 水洗,濃縮得稠狀固體,用正己烷重結(jié)晶,得黃色固體5.20 g,收率65%。
將20.90 g(0.05 mol)4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基)-2-甲基苯甲酸溶液100 mL 甲苯溶液中,加入2 滴N,N-二甲基甲酰胺,升溫至80 ℃,滴加11.90 g(0.20 mol)氯化亞砜。滴加完畢,在相同溫度下繼續(xù)攪拌1.5 h。反應(yīng)完成后,減壓蒸餾除去部分溶劑,然后加入50 mL 正己烷,在60 ℃攪拌30 min,冷卻至室溫結(jié)晶,過濾得白色結(jié)晶21.30 g。收率98%,熔點(diǎn):140~143 ℃。1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.41(s,1H),4.10(d,J=17.4 Hz,1H),3.71(d,J=17.4 Hz,1H),2.64(s,3H).
在裝有攪拌器和溫度計(jì)的四口反應(yīng)瓶中,加入150 mL 四氫呋喃和21.80 g(0.05 mol)4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基]-2-甲基苯甲酰氯,冷卻至10~15 ℃,滴加12.50 g(0.10 mol)28%的氨水,滴加畢,在室溫下繼續(xù)攪拌18 h。反應(yīng)完全后,減壓蒸餾除去溶劑,殘余物用150 mL乙酸乙酯萃取,分別用50 mL 水和飽和氯化鈉水溶液洗滌、無水硫酸鈉脫水干燥,減壓蒸餾除去溶劑,得到19.70 g 橙色結(jié)晶的目標(biāo)產(chǎn)物,收率95%。熔點(diǎn):162~164 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.45-7.55(m,6H),6.42(bs,1H),6.05(bs,1 H),4.12(d,J=17.0 Hz),1 H),3.70(d,J=17.0 Hz,1 H),2.51(s,3H)。
在裝有攪拌器和溫度計(jì)的四口反應(yīng)瓶中,加入20.80 g(0.05 mol)4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基]-2-甲基苯甲酰胺、53.00 g(0.35 mol)原甲酸三乙酯、6.25 g(0.075 mol)甲氧基胺鹽酸鹽和甲苯溶液200 mL,在50 ℃下攪拌24 h。反應(yīng)完成后,向反應(yīng)溶液中加入100 mL 甲苯。將反應(yīng)溶液加熱至60~65 ℃,用50 mL×3 水洗滌。減壓蒸除去部分甲苯。冷卻結(jié)晶。過濾,產(chǎn)品用少量甲苯洗滌,晶體真空干燥,得到19.20 g 白色晶體,收率81%。熔點(diǎn):172~174 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ: 8.49(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.77(d,J=9.2 Hz, 1H),7.61-7.48 (m, 5H), 7.43(t, J=1.8 Hz, 1H), 4.08 (d,J=17.2 Hz,1H),3.90(s,3H),3.70(d,J=17.3 Hz,1H),2.53(s,3H)。
在制備3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的過程中,反應(yīng)溫度對(duì)3,5-二氯苯基溴化鎂與三氟乙酸甲酯的反應(yīng)效果至關(guān)重要。反應(yīng)溫度過高,格氏試劑反應(yīng)太快,副反應(yīng)增加,產(chǎn)品收率較低,反應(yīng)溫度較低時(shí),反應(yīng)速度有較慢,格氏試劑容易吸水,影響反應(yīng)效果。通過實(shí)驗(yàn)條件優(yōu)化,在室溫25 ℃左右,反應(yīng)效果最好,收率可以達(dá)到70%以上。
圖7 氟唑酰胺核磁共振氫譜
⑴以3,5-二氯溴苯為原料,經(jīng)格氏化,與三氟乙酸甲酯反應(yīng)共2 步合成得到3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮;在月桂酸鈉的催化下,2-甲基-4-乙酰基苯甲酸與3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮縮合,脫水,再與鹽酸羥胺環(huán)化得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基]-2-甲基苯甲酸。
⑵4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基]-2-甲基苯甲酸與氯化亞砜酰氯化后,再和氨水反應(yīng)得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基]-2-甲基苯甲酰胺;最后與原甲酸三甲酯,甲氧基胺鹽酸鹽反應(yīng)得到目的產(chǎn)物氟唑酰胺。該路線工藝簡(jiǎn)單,反應(yīng)條件溫和,具有工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。