王方明 劉敏黎 朱笑夏 宋冬明 湯 茜 孫 建 （江南大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，無(wú)錫 214000）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）屬于一種慢性進(jìn)展的炎癥性疾病，該疾病的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致患者肢體功能、勞動(dòng)能力和生活質(zhì)量降低。臨床研究顯示，大部分患者在疾病進(jìn)展過(guò)程中其脊柱功能逐漸喪失，增加致殘風(fēng)險(xiǎn)［1-2］。而機(jī)體內(nèi)SOST屬于分泌性的糖蛋白，能夠抑制成骨細(xì)胞增殖、分化。DKK-1屬于Wnt信號(hào)通路中的抑制劑，能夠與相關(guān)受體進(jìn)行結(jié)合，來(lái)關(guān)閉Wnt信號(hào)通路，從而抑制機(jī)體骨細(xì)胞活性。隨著臨床對(duì)AS研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)針對(duì)此病應(yīng)以緩解疼痛、阻礙疾病進(jìn)展、修復(fù)損傷功能為主，多采用非甾體抗炎止痛藥進(jìn)行治療，其中醋氯芬酸腸溶片屬于非甾體抗炎藥，具有抗炎、鎮(zhèn)痛的作用，但在服用后會(huì)產(chǎn)生一定的副作用［3］；而柳氮磺吡啶屬于慢作用劑，其被證實(shí)具有延緩AS進(jìn)展的作用［4］，與醋氯芬酸腸溶片聯(lián)合使用，能夠有效降低其不良反應(yīng)發(fā)生率，兩者合用安全性較高。目前，臨床對(duì)于兩者聯(lián)合治療的相關(guān)研究較少，本研究采用柳氮磺吡啶聯(lián)合醋氯芬酸腸溶片治療AS患者，并探討其對(duì)患者SOST、DKK-1水平的影響，觀察臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 臨床資料 選取2019年2月至2021年2月于江南大學(xué)附屬醫(yī)院就診的106例AS患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將分為對(duì)照組、觀察組各53例。兩組在性別比例、平均年齡、平均BMI、平均病程等基線資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)江南大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及家屬知情同意。

表1 一般資料對(duì)比Tab.1 Comparison of general information

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《強(qiáng)直性脊柱炎診斷及治療指南》［5］中關(guān)于AS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)檢查確診。自愿參與本研究。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并結(jié)核者；免疫功能障礙者；嚴(yán)重骨質(zhì)疏松者；合并血液系統(tǒng)疾病者；合并肝、腎、心等功能不全者；精神、溝通障礙者。

1.1.4 主要試劑與儀器 柳氮磺吡啶（上海福達(dá)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31020840，規(guī)格0.25 g×60片/盒）；醋氯芬酸腸溶片（江蘇吉貝爾藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050272，規(guī)格：0.1 g×10片）；特定蛋白分析儀（濟(jì)南歐萊博科學(xué)儀器有限公司，型號(hào)：P 300）；ESR、CRP、SOST、DKK-1 ELISA試劑盒由武漢益普生物科技有限公司提供。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組采用柳氮磺吡啶治療，1～2 g/次，2～3次/d，最高劑量不可超過(guò)4 g，治療12周；觀察組采用柳氮磺砒啶聯(lián)合醋氯芬酸腸溶片治療，200 mg/d，2次/d，100 mg/次，連續(xù)用藥12周。柳氮磺砒啶用法用量同對(duì)照組。

1.2.2 指標(biāo)觀察

1.2.2.1 疾病活動(dòng)情況、功能恢復(fù)情況評(píng)價(jià) 在患者入組未治療前（治療前）、治療療程結(jié)束后出院當(dāng)日（治療后）分別采用疾病活動(dòng)指標(biāo)評(píng)分（BASDAI）、功能指數(shù)評(píng)分（BASFI）評(píng)價(jià)患者疾病活動(dòng)情況、功能恢復(fù)情況，其中BASDAI由疲乏、脊柱痛、晨僵時(shí)間、局部觸痛以及關(guān)節(jié)腫痛等5個(gè)癥狀組成，量表得分為0～10分，分?jǐn)?shù)越低說(shuō)明患者疾病控制越好。BASFI評(píng)價(jià)內(nèi)容為根據(jù)患者完成日常生活動(dòng)作10項(xiàng)難度評(píng)價(jià)，要求患者獨(dú)立完成穿衣/穿襪、取高處物品、彎腰拾物、登10～12級(jí)臺(tái)階、完整全天工作或者家務(wù)等，采用10分制，分?jǐn)?shù)越低說(shuō)明患者功能恢復(fù)越好。

1.2.2.2 胸廓活動(dòng)度、脊柱活動(dòng)度、疼痛情況評(píng)價(jià) 在患者入組未治療前（治療前）、治療療程結(jié)束后出院當(dāng)日（治療后）測(cè)量胸廓活動(dòng)度、脊柱活動(dòng)度?；颊呷虢M未治療前（治療前）、治療療程結(jié)束后出院當(dāng)日（治療后）疼痛情況采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分評(píng)價(jià)，總分為10分，得分越低說(shuō)明患者疼痛感越輕。

1.2.2.3 免疫炎癥因子表達(dá)檢測(cè) 抽取兩組患者入組未治療前（治療前）、治療療程結(jié)束后出院當(dāng)日（治療后）清晨空腹靜脈血3 ml，透過(guò)IgA、IgG、IgM水平評(píng)價(jià)患者機(jī)體免疫情況，采用速率散射比濁法測(cè)定IgA、IgG、IgM水平，使用特定蛋白分析儀來(lái)進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2.4 SOST、DKK-1水平測(cè)定 采用ELISA測(cè)定患者治療前后血清ESR、CRP、SOST、DKK-1水平。具體操作按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.2.5 臨床療效評(píng)價(jià) 將患者臨床療效分為3個(gè)等級(jí)，即為顯效、有效、無(wú)效?；颊咧委熀鬅o(wú)痛感、臨床癥狀消失為顯效；患者治療后存在輕度疼痛，臨床癥狀明顯改善為有效；患者治療后仍存在較為強(qiáng)烈的疼痛，癥狀未改善為無(wú)效。治療總有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2.2.6 不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì) 統(tǒng)計(jì)兩組用藥過(guò)程中所出現(xiàn)的輕度胃痛、頭暈、惡心嘔吐、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料采用±s描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組疾病活動(dòng)情況、功能恢復(fù)情況對(duì)比 如表2所示，治療前兩組BASDAI評(píng)分、BASFI評(píng)分對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組BASDAI評(píng)分、BASFI評(píng)分均低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組BASDAI評(píng)分、BASFI評(píng)分低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組疾病活動(dòng)情況、功能恢復(fù)情況對(duì)比（±s）Tab.2 Comparison of disease activity and functional recovery between two groups （±s）

表2 兩組疾病活動(dòng)情況、功能恢復(fù)情況對(duì)比（±s）Tab.2 Comparison of disease activity and functional recovery between two groups （±s）

Note：Compared with the same group before treatment， 1）P＜0.05； compared with control group， 2）P＜0.05.

2.2 兩組胸廓活動(dòng)度、脊柱活動(dòng)度、疼痛情況對(duì)比 如表3所示，治療前兩組胸廓活動(dòng)度、脊柱活動(dòng)度、疼痛評(píng)分對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組胸廓活動(dòng)度、脊柱活動(dòng)度高于治療前，疼痛評(píng)分低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組胸廓活動(dòng)度、脊柱活動(dòng)度高于對(duì)照組，疼痛評(píng)分低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組胸廓活動(dòng)度、脊柱活動(dòng)度、疼痛情況對(duì)比（±s）Tab.3 Comparison of thoracic mobility， spinal mobility， and pain between two groups （±s）

表3 兩組胸廓活動(dòng)度、脊柱活動(dòng)度、疼痛情況對(duì)比（±s）Tab.3 Comparison of thoracic mobility， spinal mobility， and pain between two groups （±s）

Note：Compared with the same group before treatment， 1）P＜0.05； compared with control group， 2）P＜0.05.

2.3 兩組炎癥因子、免疫功能水平對(duì)比 如表4所示，治療前兩組ESR、CRP、IgA、IgG、IgM水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組ESR、CRP、IgA、IgG、IgM水平均低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組ESR、CRP、IgA、IgG、IgM水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 兩組炎癥因子、免疫功能水平對(duì)比（±s）Tab.4 Comparison of inflammatory factors and immune function levels between two groups （±s）

表4 兩組炎癥因子、免疫功能水平對(duì)比（±s）Tab.4 Comparison of inflammatory factors and immune function levels between two groups （±s）

Note：Compared with the same group before treatment， 1）P＜0.05； compared with control group， 2）P＜0.05.

Groups n ESR/（mm·h-1）Before treatment CRP/（mg·L-1）Before treatment IgA/（g·L-1）Before treatment IgG/（g·L-1）Before treatment IgM/（g·L-1）Before treatment Control 53 25.13±2.19 After treatment 15.67±1.891）18.62±2.49 After treatment 11.53±1.871）3.52±0.58 After treatment 2.16±0.331）13.52±1.52 After treatment 8.95±0.991）2.78±0.52 After treatment 1.05±0.101）Observation53 25.49±2.33 0.820 0.414 10.34±1.091）2）18.33±2.52 0.596 0.553 7.15±1.061）2）3.65±0.52 1.215 0.227 1.02±0.251）2）13.67±1.27 0.551 0.583 4.01±0.541）2）2.82±0.67 0.343 0.732 0.37±0.061）2）42.450 0.001 t P 17.780 0.001 14.830 0.001 20.050 0.001 31.890 0.001

2.4 兩組SOST、DKK-1水平對(duì)比 如表5所示，治療前兩組SOST、DKK-1水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組SOST高于治療前，DKK-1低于治療前，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；治療后觀察組SOST高于對(duì)照組，DKK-1低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 兩組SOST、DKK-1水平對(duì)比（±s）Tab.5 Comparison of SOST and DKK-1 levels between two groups （±s）

表5 兩組SOST、DKK-1水平對(duì)比（±s）Tab.5 Comparison of SOST and DKK-1 levels between two groups （±s）

Note：Compared with the same group before treatment， 1）P＜0.05； compared with control group， 2）P＜0.05.

2.5 兩組臨床療效對(duì)比 如表6所示，與對(duì)照組相比，觀察組治療總有效率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 兩組臨床療效對(duì)比［n（%）］Tab.6 Comparison of clinical efficacy between two groups ［n（%）］

2.6 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 如表7所示，與對(duì)照組相比，觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率略高，但兩組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表7 兩組不良反應(yīng)對(duì)比［n（%）］Tab.7 Comparison of adverse reactions between two groups ［n（%）］

3 討論

反復(fù)下腰背痛為AS的主要臨床特征表現(xiàn)，在疾病發(fā)展過(guò)程中表現(xiàn)為脊柱強(qiáng)直、受累關(guān)節(jié)功能喪失等，發(fā)病率逐年升高，且男性高于女性，是導(dǎo)致我國(guó)青壯年致殘的主要影響因素之一［6-7］。

相關(guān)研究指出，80%的AS患者都會(huì)出現(xiàn)ESR水平升高，ESR水平能夠準(zhǔn)確反映AS患者機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)程度以及組織的損傷程度，在臨床中可作為檢測(cè)疾病活動(dòng)性的重要參考指標(biāo)［8］。CRP主要反映人炎癥反應(yīng)的程度，是急性炎癥反應(yīng)蛋白之一，其存在對(duì)于機(jī)體氣道的調(diào)理會(huì)產(chǎn)生重要作用，能夠?qū)C(jī)體吞噬細(xì)胞的吞噬作用進(jìn)行強(qiáng)化，從而激活補(bǔ)體，自身水平驟增時(shí)，則說(shuō)明機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。CRP水平會(huì)急速升高，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)［9］。相關(guān)研究指出，ESR、CRP水平表達(dá)異常升高與強(qiáng)直性脊柱炎所引起的炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)［10］。本研究結(jié)果顯示，使用聯(lián)合治療方案，能夠降低ESR、CRP水平，減輕患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善患者臨床癥狀。這是因?yàn)榱沁拎ぴ诒蝗梭w吸收后可分解成為磺胺嘧啶、5-氨基水楊酸，可明顯抑制前列腺素相應(yīng)結(jié)合、降解以及葉酸吸收、代謝，對(duì)局部炎癥抑制。醋氯芬酸腸溶片屬非甾體抗炎類(lèi)藥物中的一種，其可通過(guò)抑制前列腺素合成緩解疼痛，抑制局部炎癥反應(yīng)［11］。兩者協(xié)同作用發(fā)揮更好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。

IgA、IgG、IgM是由B細(xì)胞分泌而來(lái)的一類(lèi)具有免疫功能的球蛋白，激活免疫系統(tǒng)抗原，并對(duì)病原微生物黏附宿主細(xì)胞進(jìn)行抑制，阻止病毒感染的靶作用，是臨床上評(píng)價(jià)AS常用的免疫指標(biāo)［12-14］。相關(guān)研究指出，IgA、IgG、IgM水平表達(dá)異常升高與該病引起的免疫功能的急速降低密切相關(guān)［15］。本研究結(jié)果顯示，使用聯(lián)合治療方案，能夠降低IgA、IgG、IgM水平，改善患者機(jī)體免疫功能。這是因?yàn)榱沁拎ぢ?lián)合醋氯芬酸腸溶片在治療過(guò)程中，能夠有效恢復(fù)機(jī)體失衡的免疫功能，阻礙病原微生物入侵，改善機(jī)體免疫功能，有效緩解患者病情。

SOST可反映機(jī)體骨代謝水平，其作為“胱氨酸結(jié)”結(jié)構(gòu)的分泌型糖蛋白，其可負(fù)性調(diào)控骨的形成，與AS骨形成過(guò)程相關(guān)［16-17］。另外Wnt信號(hào)通路參與AS骨侵蝕、新骨形成過(guò)程，而DKK-1屬于此信號(hào)通路的抑制劑，其可經(jīng)與受體結(jié)合促使此信號(hào)通路失活，進(jìn)而抑制骨細(xì)胞活性，抑制骨形成，與AS的發(fā)生密切相關(guān)［18-19］。相關(guān)研究指出，SOST、DKK-1能夠反映AS疾病的嚴(yán)重程度，與疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，采用兩藥聯(lián)合治療的患者SOST明顯升高，DKK-1明顯降低，此結(jié)果提示兩者聯(lián)合應(yīng)用可抑制AS患者骨形成過(guò)程，阻礙疾病進(jìn)展，表現(xiàn)為SOST升高，DKK-1降低。這是因?yàn)閮伤幝?lián)合能夠有效促進(jìn)成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)，提升成骨細(xì)胞自身活性，維持骨形態(tài)的正常狀態(tài)，并且對(duì)受損的骨質(zhì)進(jìn)行修復(fù)，以此有效改善患者疾病的進(jìn)一步發(fā)生，緩解病情嚴(yán)重程度。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，柳氮磺吡啶聯(lián)合醋氯芬酸腸溶片治療AS療效顯著，分析其發(fā)揮作用的機(jī)制可能與改善改善SOST、DKK-1表達(dá)，抑制免疫炎癥反應(yīng)，緩解疼痛相關(guān)。