李燁 劉星菱 潘韻琪 林雁端 徐樂(lè)加 鄭丹微 姜彩云 楊琪 麥海燕

超藥品說(shuō)明書(shū)用藥（OLDU）又稱(chēng)“藥品未注冊(cè)用法”，是指藥品的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)記載范圍內(nèi)的用法［1］。由于藥品說(shuō)明書(shū)收錄的用藥信息往往滯后于醫(yī)學(xué)和臨床實(shí)踐的發(fā)展，因此OLDU 在世界范圍內(nèi)都是非常普遍的現(xiàn)象。2010 年3 月18 日，廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布了我國(guó)首個(gè)《藥品未注冊(cè)用法專(zhuān)家共識(shí)》。2022 年3 月，新版《醫(yī)師法》也首次將診療指南和循證醫(yī)學(xué)下的OLDU 寫(xiě)入法條［2］。但OLDU 如無(wú)充分的循證證據(jù)支持，一旦發(fā)生不良事件，易引起糾紛。臨床實(shí)踐中如何規(guī)范、安全地OLDU 是亟待解決的問(wèn)題。尤其是肝腎功能不全患者、妊娠期婦女、哺乳期婦女、兒童以及老年患者，由于其“特殊性”，在用藥時(shí)更需謹(jǐn)慎。為協(xié)助醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)范OLDU，我們參考國(guó)外藥品說(shuō)明書(shū)、國(guó)內(nèi)外最新指南、臨床研究等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)新型冠狀病毒感染（新冠）治療中免疫治療藥物和抗新型冠狀病毒藥物的超說(shuō)明書(shū)內(nèi)容進(jìn)行整理匯總，特別關(guān)注特殊人群的OLDU，形成OLDU 指引，以期為尚未滿足的臨床用藥需求提供參考。

一、免疫治療藥物的超適應(yīng)證用藥

非受體酪氨酸激酶抑制劑巴瑞替尼、托法替布、蘆可替尼及IL-6 抑制劑托珠單抗說(shuō)明書(shū)均無(wú)治療新冠的適應(yīng)證。因其機(jī)制上可以抑制炎癥風(fēng)暴的發(fā)展，目前主流指南對(duì)其在新冠的免疫治療作用作出了推薦，包括我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《診療方案（第十版）》）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）新冠治療指南以及WHO 第十版新冠藥物治療指南均分別根據(jù)新冠患者感染的嚴(yán)重程度對(duì)治療藥物進(jìn)行了推薦［3-5］。本文列出了這些藥物的具體種類(lèi)、說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證、新冠超適應(yīng)證推薦適用人群、用法用量、給藥方式（表1）。

表1 免疫治療藥物超適應(yīng)證用藥

二 、免疫治療藥物的特殊人群用藥

特殊人群如老年人、兒童、妊娠期及哺乳期婦女、肝腎功能損害患者在治療新冠時(shí)使用免疫治療藥物需要我們特別注意和考量。托珠單抗、巴瑞替尼等免疫治療藥物在我國(guó)雖然目前還未有新冠治療的適應(yīng)證，但是在臨床治療中醫(yī)師可根據(jù)患者具體情況結(jié)合國(guó)際指南和國(guó)家發(fā)布診療方案進(jìn)行選擇使用。以下列出了托珠單抗、巴瑞替尼在治療新冠時(shí)特殊人群超說(shuō)明書(shū)循證證據(jù)情況，其他免疫治療藥物在新冠特殊人群中的臨床數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步完善。

1.托珠單抗

盡管幾項(xiàng)大型的臨床試驗(yàn)表明托珠單抗可以改善接受皮質(zhì)類(lèi)固醇并且需要呼吸支持的患者的預(yù)后，且能夠改善新冠危重癥患者6 個(gè)月生存率，但是兒科使用數(shù)據(jù)缺乏［10-12］。

國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)指出，在2 歲以下兒童中的療效和安全性尚未確立。用于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的用法用量：體重＜ 30 kg 者，推薦劑量為12 mg/kg，用生理鹽水稀釋至50 mL；體重≥30 kg 者，推薦劑量為8 mg/kg，用生理鹽水稀釋至100 mL，每2 周滴注1 次［6］。

《首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院兒童新冠感染診療參考方案（2022.12）》則指出，對(duì)于新冠中≥2 歲的兒童在如下情況時(shí)可考慮接受托珠單抗治療：需要高流量氧療或更強(qiáng)呼吸支持；吸氧條件下加用激素24 h 內(nèi)不改善，且CRP 等炎癥指標(biāo)升高；一般在住院96 h 內(nèi)，或者接受ICU 級(jí)別治療的24～48 h 內(nèi)盡快使用。用法用量和說(shuō)明書(shū)的兒童用法用量相同，但是只需單次靜脈滴注給藥，必要時(shí)評(píng)價(jià)再次用藥，但不超過(guò)2 次［13］。

2. 巴瑞替尼

2.1 兒 童

2021 年，巴瑞替尼在3 期COV-BARRIER 臨床試驗(yàn)的結(jié)果提示，在接受機(jī)械通氣或體外膜肺氧合（ECMO）的新冠成年患者中，在第28 日時(shí)接受巴瑞替尼患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低46%，在第60日時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了44%。目前FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)巴瑞替尼用于治療新冠成年患者（住院、需輔助供氧、非侵入或侵入性機(jī)械通氣或ECMO）。然而兒科使用巴瑞替尼治療新冠的數(shù)據(jù)缺乏［11，14］。國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)注明18 歲以下兒童和青少年使用本藥的安全性和有效性尚不明確［7］。

《首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院兒童新冠感染診療參考方案（2022.12）》指出，建議2～9 歲兒童每日1 次，每次2 mg；9 歲以上兒童每日1次，每次4 mg?？膳c或不與食物同服，持續(xù)14 d或直至出院［13］。

2.2 腎功能不全

國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)不推薦重度腎損傷［估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR） ＜ 30 mL / min］患者使用巴瑞替尼［7］。

FDA 藥品說(shuō)明書(shū)建議輕度腎損傷（eGFR ≥60至＜ 90 mL / min）無(wú)需調(diào)整劑量；中度腎損傷（eGFR ≥30 至＜ 60 mL / min）建議每日1 次，每次2 mg；重度腎損傷（eGFR ≥15 至＜ 30 mL /min）建議每日1 次，每次1 mg；終末期腎病患者、血液透析患者或急性腎損傷患者（eGFR ＜ 15 mL /min）不建議用巴瑞替尼［15］。

三、抗新型冠狀病毒藥物的特殊人群用藥

《診療方案（第十版）》中明確推薦奈瑪特韋片/利托那韋片、阿茲夫定片、莫諾拉韋膠囊、安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液作為抗病毒治療方案［3］。但是藥品說(shuō)明書(shū)中所批準(zhǔn)的內(nèi)容不足以滿足臨床治療需求，尤其對(duì)于特殊人群。以下列出了奈瑪特韋/利托那韋、莫諾拉韋、安巴韋單抗/羅米司韋單抗在治療新冠時(shí)特殊人群超說(shuō)明書(shū)循證證據(jù)情況，其他藥物在新冠特殊人群中的臨床數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步完善。

1. 奈瑪特韋/利托那韋

1.1 腎功能不全

目前WHO、NIH 指南關(guān)于腎功能不全患者的推薦意見(jiàn)與說(shuō)明書(shū)基本一致。即：eGFR ≥60 至＜90 mL / min 時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量。eGFR ≥30 至＜60 mL / min 時(shí)，調(diào)整劑量為奈瑪特韋150 mg 聯(lián)合利托那韋100 mg，每12 h 一次，持續(xù)5 日。重度腎損傷（eGFR ＜ 30 mL / min）患者不應(yīng)使用本品，包括血液透析下的終末期腎?。?-5，16］。

對(duì)于這部分藥品說(shuō)明書(shū)不建議使用的患者，NIH 指南指出，基于有限的數(shù)據(jù)，一些研究建議對(duì)eGFR ＜ 30 mL / min 的新冠患者和需要血液透析的新冠患者調(diào)整劑量，建議如下［17］。

未進(jìn)行血液透析eGFR ＜ 30 mL / min 的慢性腎臟病患者，首日給予1 次奈瑪特韋300 mg 和利托那韋100 mg 治療新冠；第2～5 日給予奈瑪特韋150 mg 和利托那韋100 mg，每日1 次。

血液透析患者，首日給予1 次奈瑪特韋300 mg 和利托那韋100 mg；第2～5 日給予奈瑪特韋150 mg 和利托那韋100 mg，每日1 次，透析后給藥。

1.2 妊娠期

藥品說(shuō)明書(shū)指出此藥缺少妊娠期相關(guān)數(shù)據(jù)。只有母親的潛在獲益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才 能 在 妊 娠 期 間 使 用 本 品［16］。WHO 指 南 指 出，因妊娠是非重癥新冠患者進(jìn)展為重癥或危重癥的危險(xiǎn)因素，對(duì)于住院風(fēng)險(xiǎn)高的非重癥新冠妊娠患者，可考慮使用降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的藥物，推薦藥物為奈瑪特韋/利托那韋，目前為止沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示其與孕期及哺乳期嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)［5］。NIH 指南建議在權(quán)衡利弊下用于有治療需求的妊娠期患者，動(dòng)物試驗(yàn)顯示安全性良好［4］。

1.3 哺乳期

說(shuō)明書(shū)指出目前尚無(wú)哺乳期使用本品的數(shù)據(jù)。治療期間以及治療結(jié)束后7 d 內(nèi)應(yīng)停止哺乳［16］。WHO 指南建議母乳喂養(yǎng)和非重癥新冠孕婦可以考慮使用本藥［5］。NIH 指南認(rèn)為哺乳期不是使用奈瑪特韋/利托那韋的禁忌證，目前缺少哺乳期人群的數(shù)據(jù)，動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示安全性良好，哺乳期婦女可在權(quán)衡利弊下使用［4］。

1.4 兒 童

我國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)指出本品在18 歲以下患者的安全性和有效性尚未確定［16］。目前說(shuō)明書(shū)年齡限定為成人。FDA 藥品說(shuō)明書(shū)批準(zhǔn)了12～17 歲且體重 ≥40 kg 的青少年可以使用奈瑪特韋/利托那韋［18］。NIH 指南推薦奈瑪特韋/利托那韋用于年齡 ≥12 歲且體重 ≥40 kg 的兒科患者［4］。

2. 莫諾拉韋

2.1 妊娠期及有生育需求的男性

藥品說(shuō)明書(shū)指出育齡期女性在本品治療期間和服用最后1 劑本品后4 d 內(nèi)須采取有效避孕措施［19］。WHO 指南中指出，莫諾拉韋動(dòng)物試驗(yàn)顯示胚胎毒性及致畸性，不用于妊娠期婦女。因其精子毒性尚不明確，有生育需求的男性應(yīng)在治療期間及結(jié)束治療3 個(gè)月內(nèi)采取避孕措施［5］。NIH指南建議不要使用莫諾拉韋治療妊娠期新冠患者，除非治療指征明確且沒(méi)有其他藥物選擇。女性在治療期間以及治療結(jié)束后4 d 內(nèi)，男性在治療期間以及治療結(jié)束后至少3 個(gè)月內(nèi)，均應(yīng)避免性行為或采取有效的避孕措施［4］。

2.2 哺乳期

說(shuō)明書(shū)中建議治療期間以及治療結(jié)束后4 d 內(nèi)應(yīng)停止哺乳［19］。WHO 指南不推薦莫諾拉韋用于哺乳期婦女［5］。NIH 指南提到，F(xiàn)DA 對(duì)莫諾拉韋的緊急使用授權(quán)規(guī)定，哺乳期人群在莫諾拉韋治療期間和結(jié)束后4 d 內(nèi)不應(yīng)母乳喂養(yǎng)嬰兒，建議在此期間吸出并丟棄母乳以維持乳汁供應(yīng)平衡［4］。

3. 安巴韋單抗/羅米司韋單抗

在ACTIV-2 研究中接受安巴韋單抗和羅米司韋單抗治療的837 例患者中，88 例（11%）為65歲及以上，其臨床獲益與整體人群一致。尚不清楚安巴韋單抗/羅米司韋單抗的藥代動(dòng)力學(xué)在老年患者與年輕患者中的差異［20］。目前缺少其他特殊人群使用安巴韋單抗/羅米司韋單抗的OLDU證據(jù)［21］。

四、小 結(jié)

新冠目前已導(dǎo)致全球超660 萬(wàn)人死亡，而我國(guó)目前的疫情防控政策已經(jīng)向“保健康、防重癥”轉(zhuǎn)變。針對(duì)不同臨床分型的患者各指南及診療方案都給予了建議［22］。免疫治療藥物和抗新型冠狀病毒藥物在指南和診療方案中都有推薦。需要注意的是，在使用免疫治療藥物及抗新型冠狀病毒藥物前需認(rèn)真評(píng)估患者是否有使用藥物的臨床指征，是否是特殊人群，是否存在禁忌證。在完成評(píng)估確認(rèn)患者需要OLDU 后，醫(yī)務(wù)人員還需要履行詳細(xì)告知義務(wù)，取得患者明確的知情同意并簽署知情同意書(shū)。OLDU 與遵循說(shuō)明書(shū)用藥相比具有更大的治療風(fēng)險(xiǎn)，其不良反應(yīng)的發(fā)生概率可能會(huì)增加。因此治療期間，醫(yī)師、護(hù)士和藥師需要密切監(jiān)測(cè)藥物相互作用和不良反應(yīng)的發(fā)生，及時(shí)處理和上報(bào)；加強(qiáng)安全性和有效性的評(píng)估，確?；颊吲R床最佳獲益。

此外，醫(yī)院應(yīng)建立相關(guān)的管理制度，對(duì)OLDU 進(jìn)行審核備案。目前新冠形勢(shì)仍處于不同流行階段，對(duì)于新型冠狀病毒藥物治療的OLDU審核，醫(yī)院可以推進(jìn)各相關(guān)部門(mén)聯(lián)動(dòng)加快藥物的OLDU 審核和備案工作，為患者、醫(yī)師和醫(yī)院提供更有力的保障。