許召君 張成武 馬曉明

WHO 發(fā)布的GLOBOCAN 數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球死亡人數(shù)排名前五位的致命癌癥分別是乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和胃癌，值得注意的是，前五名均為實(shí)體癌［1］。近年來，越來越多的研究表明，腫瘤相關(guān)性炎癥在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中起著至關(guān)重要的作用［2］。越來越多的學(xué)者關(guān)注能夠反映全身狀態(tài)的炎癥指標(biāo)，如全身免疫炎癥指數(shù)（SII）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（MLR）和預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）等［3］。最近的研究也表明，基于血小板、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的SII 作為聯(lián)合生物標(biāo)志物可用于預(yù)測胰腺癌、乳腺癌和肝癌患者的預(yù)后［4-6］。結(jié)合外周血小板、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞這一新穎的綜合預(yù)后參數(shù)，較單一的炎癥指標(biāo)更全面地反映了免疫狀態(tài)和宿主炎癥平衡等方面，在預(yù)測癌癥預(yù)后方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。本文就SII 在常見實(shí)體癌中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，為臨床實(shí)體癌的診斷和治療提供依據(jù)。

一、SII

2014 年首次定義了SII 是一種基于外周中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)的指標(biāo)，其公式是SII=（P×N）/ L，其中P、N、L 分別是血常規(guī)中的血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，SII 是能夠在宿主的炎癥狀態(tài)和免疫狀態(tài)之間建立平衡的一種潛在的指標(biāo)［5］。

二、SII 在癌癥中的相關(guān)作用機(jī)制

高SII 水平影響癌癥發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制仍不清楚，目前提出了幾種理論來解釋這種現(xiàn)象，主要涉及以下幾個方面：①中性粒細(xì)胞可以激活內(nèi)皮細(xì)胞和實(shí)質(zhì)細(xì)胞，增強(qiáng)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的黏附力，促進(jìn)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，也可以通過釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶9 和IL-8 等炎性因子來參與腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移［7］。此外，粒細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞可以分泌促進(jìn)血管生成的物質(zhì)，如血管內(nèi)皮生長因子［8］。②在腫瘤細(xì)胞中，血小板與腫瘤細(xì)胞相互作用直接激活核因子κB 和TGF-β/Smad 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；另外，血小板可以充當(dāng)保護(hù)性“斗篷”，使循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞免受免疫破壞，因此，血小板在腫瘤細(xì)胞的存活和轉(zhuǎn)移中起主要作用［9-10］。③淋巴細(xì)胞可以誘導(dǎo)細(xì)胞毒性細(xì)胞死亡和細(xì)胞因子分泌，并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，從而控制腫瘤的生長［11］。此外，淋巴細(xì)胞水平低與癌癥患者的存活率低有關(guān)，這可能是因?yàn)殡S著淋巴細(xì)胞水平的降低，宿主的抗癌免疫力會減弱［12］。基于此信息，較高水平的SII 可能與腫瘤血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)，從而導(dǎo)致生存期較差。因此，SII 升高與癌癥患者的不良存活相關(guān)。

三、SII 在實(shí)體癌中的應(yīng)用

1. SII 與肺癌

WHO 發(fā)布的GLOBOCAN 數(shù)據(jù)顯示，2018 年有960 萬人死于癌癥，中國癌癥發(fā)病率和病死率分別占全球的23.7%和30.0%，自2010 年以來，中國新發(fā)和死于癌癥的病例分別占全球的22%和27%［1］。其中肺癌位居首位，2018 年因肺癌導(dǎo)致死亡人數(shù)高達(dá)170 萬，盡管吸煙被確定是導(dǎo)致肺癌高發(fā)的主要危險(xiǎn)因素，但最近的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明從未吸煙者的肺癌風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。根據(jù)組織學(xué)分類，肺癌分為主要的兩種亞型：小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。SCLC 較不常見，NSCLC 是最常見的，約占肺癌總數(shù)的80%［13］。

由于NSCLC 臨床癥狀不典型，約三分之二的患者確診時已為晚期，無法接受手術(shù)治療，預(yù)后較差，這也是其病死率仍然高于其他癌癥的原因，歸因于在腫瘤中存在癌癥干細(xì)胞（CSC）［1］。因此，探索癌癥患者預(yù)后相關(guān)預(yù)測指標(biāo)至關(guān)重要。Guo等［3］通過對569 例接受小葉切除手術(shù)的NSCLC 患者回顧性分析，結(jié)果表明術(shù)前高SII 水平是總生存期（OS）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.256，95%CI：1.018～1.551；P = 0.034），研究表明對于外科手術(shù)切除的NSCLC 患者，SII 的預(yù)后價值優(yōu)于NLR 和PLR，故而有希望成為其預(yù)后指標(biāo)。郭靜等［14］通過對300 例晚期NSCLC 患者的臨床資料進(jìn)行分析，表明術(shù)前SII 水平與晚期NSCLC 患者臨床分期、卡諾夫斯凱計(jì)分有關(guān)（P ＜ 0.05），且低SII 組中位生存期高于高SII 組（21 個月vs. 13 個月，P ＜0.001）。王鐸穎等［15］回顧性分析了134 例經(jīng)放射、化學(xué)治療后行PCI 治療的134 例SCLC 患者，結(jié)果表明高水平的SII 與較差的OS 明顯相關(guān)。因此SII可作為SCLC 患者OS 的預(yù)測指標(biāo)，是OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2. SII 與胃癌

與肺癌相似，CSC 的存在也極大地降低了胃癌患者的五年生存率，使其成為全球第二大致死性癌癥，2018 年報(bào)道顯示胃癌導(dǎo)致死亡人數(shù)高達(dá)78.2 萬［1］。導(dǎo)致胃癌發(fā)病率高的最常見因素為飲食因素（如食物中含大量亞硝酸鹽）以及幽門螺桿菌感染，這可以通過加強(qiáng)食品的管理和幽門螺桿菌感染的新療法使該發(fā)病率得以下降。WHO 根據(jù)組織學(xué)特征將胃癌分為五種不同的亞型：管狀腺癌最常見；乳頭狀腺癌和黏液腺癌，均被稱為高分化亞型；印戒細(xì)胞癌是惡性的低分化亞型；第五類包括具有罕見變異的混合癌。

迄今為止，TNM分期一直是計(jì)劃治療和預(yù)后評估的主要決定因素。然而，TNM分期在預(yù)測預(yù)后中的作用欠佳。盡管基因分析和分子譜分析顯示出指導(dǎo)患者治愈策略的巨大潛力，但目前這些技術(shù)昂貴且復(fù)雜［16］。因此，在臨床實(shí)踐中挖掘方便，簡單的生物標(biāo)志物有助于指導(dǎo)患者分層，確定治療策略和評估預(yù)后。Wang 等（2017 年）對444 例接受胃切除術(shù)胃癌患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前高SII 水平（≥660）患者具有原發(fā)灶大、Borrmann 分型差、伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM 分期晚期和高癌胚抗原等特征，且高SII 組和低SII 組患者五年生存率分別為29.4%和46.1%，提示術(shù)前SII 水平和胃癌患者預(yù)后相關(guān)。韓幫嶺等［17］回顧性分析了1509 例行胃癌根治術(shù)患者的臨床資料，高SII 組5 年生存率較低SII 組低（19.8% vs. 31.4%，P ＜ 0.001）。在上述臨床研究中，通過受試者工作特征（ROC）曲線確定SII 不同的臨界值，并將患者分為低SII 和高SII 兩組，結(jié)果均提示高SII 組的預(yù)后較低SII 組差，表明SII 是胃癌患者術(shù)后OS 和無病生存期（DFS）的獨(dú)立預(yù)測因子。

3. SII 與肝癌

肝癌最常見的病因是HBV 和HCV，盡管近年來在診斷和治療方式上取得了長足的進(jìn)步，五年生存率仍僅為5%～10%，2018 年因肝癌死亡人數(shù)超過78 萬，被列為全球第三大致命性實(shí)體癌。在肝癌中，肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的肝惡性腫瘤，占90%。其他較不常見的亞型包括膽管癌、肝母細(xì)胞瘤以及各種肉瘤和癌癥。HCC 是第五大最常見的癌癥，且病死率位居世界第三［1，18］，每年約有84.1 萬新發(fā)病例和78.2 萬死亡病例。HCC 的癥狀大多發(fā)生在晚期，這時HCC 極易侵入門靜脈而引起門靜脈腫瘤血栓，就像肺癌、胃癌一樣，在肝癌中也發(fā)現(xiàn)了CSC。

目前，根治性手術(shù)治療是肝癌患者的主要治療方法。然而，盡管進(jìn)行了根治性切除，仍有60%～70%的患者在5 年內(nèi)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)；肝癌高復(fù)發(fā)和高轉(zhuǎn)移的原因是復(fù)雜和多因素的，血源性擴(kuò)散是肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要原因，血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）在肝癌轉(zhuǎn)移中起著重要作用［19］。因此，確定具有高復(fù)發(fā)和高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者亞群，并給予優(yōu)化術(shù)后合理的輔助治療至關(guān)重要?？紤]到這些因素，Hu 等［5］通過分析HCC 術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)低SII 組和高SII 組患者的中位OS 分別為63.3 個月和37.3 個月，DFS 分別為61.3 個月和26.4 個月，提示SII 是HCC 患者預(yù)后不良的有力預(yù)測指標(biāo)，SII 評分高的患者預(yù)后不佳可能與CTC 水平升高有關(guān)。SII 水平升高的HCC 患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨之升高，且疾病進(jìn)展時間縮短，提示SII 可以作為HCC 的一種新的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。對于肝癌晚期患者無法行根治性肝切除術(shù)，常用選擇性肝動脈化療栓塞替代。Hongyuan 等（2018 年）研究顯示，術(shù)前SII ≥226 與HCC 肝移植患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，且在預(yù)測患者的OS 方面優(yōu)于PLR、NLR和MLR。因此，SII 與HCC 患者的預(yù)后密切相關(guān)，具有一定的預(yù)測價值。

4. SII 與乳腺癌

目前，乳腺癌仍然是全世界女性中最常見的腫瘤，2018 年共計(jì)約62 萬例因乳腺癌而死亡，在中國乳腺癌的發(fā)病率也是呈現(xiàn)逐年上升的趨勢［1］。近年來，對于乳腺癌的認(rèn)識不斷深入，使其成為研究最多的致死性實(shí)體癌之一，并確定了其重要的治療進(jìn)展，使乳腺癌的病死率有所下降，但這種疾病仍然是婦女癌癥死亡的最常見原因之一［1，20］。由于乳房組織不是人類生存所必需的器官，所以與更具致命性的癌癥相比，乳腺癌患者的生存期更好。然而，CSC 的存在和高發(fā)病率仍然使其成為全球第四大致命腫瘤，因乳腺癌干細(xì)胞的存在，使其成為一種具有高浸潤、高轉(zhuǎn)移和高復(fù)發(fā)的乳腺惡性腫瘤。因此，對于存在高復(fù)發(fā)和高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者，需要積極進(jìn)行術(shù)后的個體化治療。

相關(guān)研究表明乳腺癌的預(yù)后受多種因素的影響，其中包括人表皮生長因子受體2（HER2）、激素受體和臨床參數(shù)（如患者年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小等）［21］。SII 在乳腺癌術(shù)后患者的預(yù)后中也存在一定的預(yù)測價值。Wang 等（2019 年）在對乳腺癌術(shù)后患者的生存分析中發(fā)現(xiàn)，低SII 組和高SII 組患者的中位OS 分別為60.9 個月和40.3 個月，研究表明SII 可能與乳腺癌患者的OS 和DFS 有關(guān)。SII 升高是獨(dú)立預(yù)測OS 差和DFS 的危險(xiǎn)因素。姜聰?shù)龋?2］通過對接受新輔助化學(xué)治療及手術(shù)的198例女性Luminal B 型乳腺癌患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，低SII 且Luminal B/HER-2+組病理完全緩解率更高。邢金琳等（2018 年）回顧性分析蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的初診152 例乳腺癌患者，結(jié)果顯示SII 水平與病理類型和DFS 明顯相關(guān)。以上研究發(fā)現(xiàn)，SII 和乳腺癌術(shù)后患者的預(yù)后相關(guān)。

5. SII 與結(jié)腸癌

在最致命的實(shí)體癌中排在第五位的是結(jié)腸癌，2018 年全球死亡人數(shù)超過55 萬。通常將結(jié)腸癌與直腸癌一起討論，但是將數(shù)據(jù)分開，結(jié)腸癌病死率更高，而直腸癌排名第十。在結(jié)腸癌類型中，腺癌是最常見的，其次是其他較不常見的類型如結(jié)腸淋巴瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、平滑肌肉瘤、類癌和黑色素瘤等。盡管近年來在結(jié)腸癌的預(yù)防、診斷和治療方面取得了一些進(jìn)展，但近50%的患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，在這種情況下也是如此，這可以歸因于CSC 的存在。

臨床上針對結(jié)腸癌患者術(shù)后，常用TNM 分期、分化程度、病理分型等方法來評估其預(yù)后。然而對于相同TNM 分期的結(jié)直腸癌患者，其預(yù)后存在異質(zhì)性，因此探索潛在的生物標(biāo)志物作為預(yù)測結(jié)腸癌術(shù)后患者預(yù)后指標(biāo)至關(guān)重要。陳文菊等（2018 年）對92 例晚期結(jié)直腸癌患者治療前相關(guān)臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前高SII 與癌癥遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（2 個及以上的器官轉(zhuǎn)移）和原發(fā)腫瘤部位相關(guān)，主要表現(xiàn)為SII 與全組患者及右半結(jié)腸癌患者的OS相關(guān)，而與左半結(jié)腸癌患者的OS 無關(guān)。Chen 等（2017 年）通過對1383 例行大腸癌根治性手術(shù)后患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前SII ＜ 340×109/L組的OS 和DFS 更長。Tao 等［23］將118 例結(jié)腸癌根治性手術(shù)的患者與118 名健康人對比發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高SII 與術(shù)后3 年和5 年的總體生存率降低明顯相關(guān)，且高SII 水平（＞ 667.75）與腫瘤大小、TMN分期、血清癌胚抗原濃度、平均住院時間和醫(yī)療費(fèi)用相關(guān)。上述研究均表明SII 是結(jié)腸癌患者術(shù)后OS 和DFS 的獨(dú)立預(yù)測因子，表明SII 是評估結(jié)腸癌患者預(yù)后生存的強(qiáng)大工具。

6. SII 與其他實(shí)體癌

同樣，目前大量研究已報(bào)道，SII 與其他實(shí)體癌患者的預(yù)后也存在一定的相關(guān)性。Zhang 等（2019 年）通過對SII 與食管癌患者預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前SII 有望成為食管癌患者存活和腫瘤進(jìn)展的預(yù)測因子。Wang 等［24］通過探討SII 在預(yù)測食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后中的臨床應(yīng)用價值也驗(yàn)證了SII 與食管癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。此外，SII 在泌尿系統(tǒng)腫瘤中也存在一定的應(yīng)用價值。Sonmez 等［25］指出SII 與NLR、血小板相比，在臨床診斷前列腺疾病中具有更高的預(yù)測價值。Donate-Moreno 等（2020 年）通過臨床研究也證實(shí)SII 與前列腺癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。曹志文等［26］通過探索術(shù)前SII 在對接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)的非肌層浸潤性膀胱癌患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測價值中結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SII 可作為一個非肌層浸潤性膀胱癌患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，且預(yù)測效能均高于PLR 和NLR。

四、結(jié)論與展望

綜上所述，SII 因其簡單、便于計(jì)算、可重復(fù)性和通用性等特點(diǎn)，有望成為預(yù)測實(shí)體癌患者預(yù)后的指標(biāo)。SII 在腫瘤的診斷中具有顯著的價值，可以利用SII 的臨界值在術(shù)前進(jìn)行篩查，聯(lián)合手術(shù)治療使患者的治療達(dá)到最佳效果。SII 在腫瘤的臨床診斷、預(yù)后療效評估中具有巨大潛能，還需了解潛在的機(jī)制以確認(rèn)其安全性和有效性，值得進(jìn)一步深入研究。