劉玉霞，史 健，鄧寬國，楊志英，尹石華，孫 征

（山東省東營市中醫(yī)院檢驗科，山東 東營 257055）

矮小癥是較為常見的一種兒童疾病，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。矮小身材患者不僅生長發(fā)育受到影響，精神心理發(fā)育和社會功能也會受到不利影響[1]。目前，矮小癥的發(fā)病機制還不是十分清楚，現(xiàn)有的研究顯示，矮小癥可能與多種因素有關，包括患兒的營養(yǎng)狀態(tài)、環(huán)境污染、遺傳背景、精神心理狀態(tài)以及內分泌紊亂等[2]。目前矮小癥主要通過重組人生長激素（rhGH）進行治療。近年來，中醫(yī)藥防治矮小癥取得了一定的進展[3-5]，現(xiàn)將筆者研究結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇從東營市三區(qū)兩縣十所學校在校小學生中篩查出的100 例矮小癥患者為研究對象，隨機分為對照組50 例，男29 例，女21 例；年齡6～12歲，平均年齡（9.13±1.76）歲；觀察組50 例，男30 例，女20 例；年齡6～12 歲，平均年齡（9.18±1.73）歲；2 組患兒的性別分布、平均年齡、身高、體質量等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)東營市勝利醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入標準 1）所有患兒符合《矮身材兒童診治指南》中的診斷標準[6]；2）年齡6～12 歲；3）受試患兒監(jiān)護人對本臨床研究內容知情并自愿同意參加本研究，并簽訂知情同意書。

1.3 排除標準 1）合并惡性腫瘤；2）合并消化系統(tǒng)疾病影響食物攝入和營養(yǎng)吸收；3）患有心、肝、腎等重要臟器疾病者；4）存在嚴重的心理、精神障礙；5）宮內發(fā)育遲緩或染色體異常者。

2 方法

2.1 治療方法 對照組單純皮下注射0.15 IU/（kg·d）重組人生長激素。觀察組在對照組治療方法的基礎上聯(lián)合健脾補腎方口服。健脾補腎方：太子參10 g，炒白術10 g，茯苓10 g，陳皮3 g，山藥10 g，山茱萸6 g，熟地黃10 g，菟絲子6 g，牡丹皮6 g，枸杞子6 g，澤瀉5 g，炙甘草6 g[7]。每日1 劑，100 mL 開水沖溶，分早晚2 次溫服，健脾補腎方顆粒由天江藥業(yè)加工生產(chǎn)。3 個月為1 個療程，共治療2 個療程。治療2 個療程后再對其進行有關項目的檢測。

2.2 觀察指標 1）基本發(fā)育指標：包括身高、體質量及骨齡（BA）。分別于患兒治療前及治療后6 個月測量記錄。測量由同一個經(jīng)培訓的研究人員及同一臺全自動身高、體質量測量儀測量，并記錄，并由另外一名研究人員復核；采用X 線檢查患兒的手位骨齡。2）血清 GH、IGF-1、IGFBP-3 和25（OH）D 檢測：分別于治療前和治療后采集患兒清晨空腹靜脈血2～3 mL，采用電化學發(fā)光法測定血清GH、IGF-1、IGFBP-3、25（OH）D，試劑由羅氏體外診斷生物有限公司生產(chǎn)提供。3）臨床療效的評價：療效標準參照《中藥新藥臨床研究一般原則》[7]。顯效：身高增長速度每年＞8 cm。有效：身高增長速度每年6～8 cm。無效：身高增長速度每年＜6 cm。

2.3 不良反應觀察 在患者治療過程中，由患兒監(jiān)護人詳細記錄患兒的不適癥狀和異常體征，包括但不限于：頭痛、皮膚紅腫、關節(jié)疼痛、腹瀉。

2.4 統(tǒng)計學分析 將本研究中的各項實驗數(shù)據(jù)錄入計算機系統(tǒng)的Excel 軟件中，使用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料進行正態(tài)齊性檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示，2 組之間的比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料以數(shù)量和百分率表示，2 組之間的比較采用χ2檢驗。

3 結果

3.1 2 組治療前后身高、體質量、骨齡變化比較 治療后2組患兒身高、體質量均較治療前有明顯增長（P＜0.05），骨齡均較治療前雖有增長，但無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患兒治療后的平均身高和體質量明顯高于對照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 2 組治療前后身高、體質量、骨齡的比較（± s，n =50）

表1 2 組治療前后身高、體質量、骨齡的比較（± s，n =50）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

3.2 2組治療前后血清GH、IGF、IGFBP-3、25（OH）D 水平比較 2 組患兒治療后血清GH、IGF、IGFBP-3、25（OH）D 較治療前均有增加，與對照組相比，觀察組患兒的血清GH、IGF、IGFBP-3、25（OH）D水平均較對照組顯著升高，且均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后患兒血清 GH、IGF、IGFBP-3、25（OH）D 水平比較（± s，n =50） μg/L

表2 治療前后患兒血清 GH、IGF、IGFBP-3、25（OH）D 水平比較（± s，n =50） μg/L

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

3.3 2 組臨床療效比較 見表3。

表3 2 組患兒臨床療效比較（n =50）

3.3 2 組患者不良反應比較 在治療過程中，對照組患兒中出現(xiàn)頭痛及皮膚過敏各1 例，觀察組患兒中局部關節(jié)疼痛及腹瀉各1 例，一周內均自行消失。2 組患兒均未發(fā)生嚴重不良反應。2 組患兒的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

4 討論

關于矮小癥的發(fā)病機制，現(xiàn)有的研究認為可能與生長激素-胰島素樣生長因子軸有關，而遺傳背景、生理成熟遲緩以及潛在營養(yǎng)不良可能也在矮小癥的發(fā)病過程中具有一定的作用[8]。一般認為，身高的主要決定因素是遺傳基因，遺傳基因的差異決定了每個個體生長激素-IGF-1 內分泌軸的功能差異以及個體對這些激素的反應的差異，這種個體之間的差異最終導致個體在發(fā)育過程中以及成年后的身高差異[9]。GH 是人體內決定身高最重要的激素，同時還具有其他重要的生理作用。之前的研究結果證明，GH 在個體生長過程中具有多種重要的作用和效應，具體包括：促進多種細胞的分裂和增殖（如骨細胞、軟骨細胞、肌細胞以及其他組織細胞），GH還可以促進蛋白質合成增加。實驗研究結果顯示，GH 促進生長的作用，主要是通過胰島素樣生長因子而實現(xiàn)。首先，GH作用于肝細胞，后者合成分泌IGF-1 增加，GH 還可以調節(jié)IGF 結合蛋白-3（IGFBP-3）水平，而IGF-1 與IGFBP-3 結合可增強GH 在機體生長中發(fā)揮促進作用[10]。GH 與GH 受體結合后可加快外周組織合成分泌IGF-1，后者可加快骨基質的合成并有效促進多種來源的軟骨細胞分裂增殖和軟骨基質的合成，增強成骨細胞堿性磷酸酯酶的活性。IGFBP-3 是一種多功能調節(jié)因子，主要功能是促進生長，可與IGF-1 協(xié)同作用對骨的生長分化發(fā)揮調控作用，是兒童成長階段重要的生長因子。25（OH）D 是維生素D 在人體內主要存在形式，能夠影響鈣磷代謝，促進兒童的生長，是維持人體內健康、細胞生長和發(fā)育必不可少的物質，多項研究顯示，患兒血清25（OH）D 水平與生長發(fā)育指標密切相關[11-12]。

中醫(yī)認為，矮小癥與脾腎有著直接關系，腎為先天之本，主骨生髓，若患兒先天稟賦不足，腎精虧虛，骨髓無生化之源，則導致生長緩慢。脾為后天之本，氣血生化之源，此方以補腎健脾為主，健脾補腎法方中的太子參益氣健脾生津，潤而不燥，尤其適宜于兒童。炒白術、茯苓、山藥益氣健脾，陳皮小量使用有理氣健脾之功而無耗氣傷陰之弊，與太子參同用加強補脾益氣之功效；熟地黃補血養(yǎng)陰，填精益髓；菟絲子、枸杞子、山茱萸補益肝腎，與熟地黃同用增強補腎益精作用；牡丹皮以清泄虛熱，補腎助陽；澤瀉以泄腎濁；炙甘草益氣和中。諸藥同用，補益肝腎，健脾助運，補而不滯，促進氣、血、津液的生成，內養(yǎng)五臟六腑，外榮四肢百骸，從而促進患兒的生長發(fā)育。飲食不節(jié)或疾病影響，損傷脾胃，脾失健運，五臟六腑失養(yǎng)，則生長發(fā)育遲緩。故以此方的加減給予治療[13-14]。

本研究結果顯示：應用中西醫(yī)結合治療的觀察組，身高、體質量、IGF-1、IGFBP-3 等指標均優(yōu)于西醫(yī)單獨治療的對照組，2 組數(shù)據(jù)比較，P＜0.05，首先，本研究結果顯示兩種方案均可有效促進患兒的生長發(fā)育，同時具有較好的安全性，在半年的治療過程中，均未出現(xiàn)嚴重的不良反應，輕微不良反應的發(fā)生率也很低。其次，本研究提示我們，采用中西醫(yī)結合方案對生長的促進作用可能有兩方面作用，一方面是作為輔助藥物，促進重組人生長激素的作用，增加其療效；另一方面，本方劑可能對患兒的內分泌系統(tǒng)有一定的調節(jié)作用，特別是與生長發(fā)育有關的激素和因子。

然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，GH-IGFs 軸（包括IGFBP-3）的缺陷和基因改變可能與兒童生長發(fā)育障礙沒有相關性[15-17]。在該研究中，矮小癥組和正常對照組患兒的血清IGFBP-3 的水平?jīng)]有統(tǒng)計學差異，而且IGFBP-3的水平與身高、性別和體質量均無統(tǒng)計學相關性，只與患兒的年齡呈正相關。因此，相關研究還需要進一步深入，探究矮小癥患兒體內生長發(fā)育相關激素的表達及其影響因素，甚至可以在胎兒時期進行檢測。

綜上所述，采用中藥方劑聯(lián)合重組人生長激素治療矮小癥安全有效，且療效比單獨使用重組人生長激素明顯促進患兒身高增長和體質量增加，提高患兒GH 的表達水平，并上調患者血清IGF、IGFBP-3 和25（OH）D 水平，以促進兒童患者的生長發(fā)育，值得臨床推廣應用。