楊彬彬 王冬梅

（福建師范大學生命科學學院，福建省發(fā)育與神經生物學重點實驗室，福州 350117）

病理性疼痛又稱為慢性疼痛，因高患病率、病程反復及藥物療效不佳成為醫(yī)學研究熱點。按照致病原因慢性疼痛包括神經病理性疼痛、炎癥性疼痛等。神經病理性疼痛是由神經系統(tǒng)多種類型的損傷、疾病（如糖尿病、癌癥、艾滋病等）或一些藥物的毒副作用引起的，具體表現為痛覺過敏、觸誘發(fā)痛和自發(fā)痛[1]，對非甾體抗炎藥物不敏感。電壓門控性鈉離子通道 (voltage-gated sodium channels,VGSCs) 是大分子復合物，參與動作電位沿神經軸突的啟動與傳導，同時也是電興奮性的關鍵調節(jié)器。VGSCs 有十種不同的異構體（Nav1.1-Nav1.9 及NavX），目前研究發(fā)現，Nav1.3 參與中樞神經損傷、外周神經損傷等多方面的調控，在疼痛的發(fā)生和維持過程中發(fā)揮著重要作用，隨著對Nav1.3 研究的日益深入以及一些靶向Nav1.3 藥物的研發(fā)，Nav1.3有望成為繼Nav1.7 之后新的疼痛治療靶點。因此探討Nav1.3 與神經病理性疼痛之間的關系具有重要意義，本文就Nav1.3 參與神經病理性疼痛的國內外研究現狀進行綜述和探討。

一、Nav1.3 的結構、分布與生理特性

VGSCs 是跨膜電壓依賴蛋白，由一個α 亞基和一個或兩個輔助β 亞基組成，α 亞基是由2000 個氨基酸組成的致孔肽，構成四個不同的同源結構域 (D1-D4)，每個同源結構域由六個跨膜螺旋組成(S1-S6)，電壓傳感模塊由S1至S4組成，孔模塊由S5、P 和S6組成，位于細胞質邊緣的S4-S5螺旋連接體連接兩個模塊（見圖1），在大多數電興奮細胞中負責動作電位的去極化階段[2]。它們以三種狀態(tài)存在：靜息狀態(tài)（通道關閉）、激活狀態(tài)（通道打開）以及失活狀態(tài)（即連接結構域III 和IV 的細胞內短環(huán)在鈉通道打開后的幾毫秒內通過折疊并堵塞孔的內口使其不再導電而失活）。VGSCs 家族共享一個共同的整體結構基序，但具有不同的氨基酸序列，根據它們初級結構、動力學特性及對河豚毒素 (tetrodotoxin, TTX) 敏感性的不同分為多種亞型，如Nav1.3 和Nav1.7 (TTX-S)、Nav1.8 和 Nav1.9(TTX-R) 及NavX（鹽敏感）。這些不同的鈉通道具有相似的結構和功能特性，在不同的興奮細胞類型（神經、肌肉和神經內分泌細胞等）中啟動和傳導動作電位，也在不可興奮的細胞中以低水平表達。

圖1 Nav1.3 結構及其突變位點（參考自文獻 [12]）

Nav1.3（III 型或SCN3A 鈉通道）是VGSCs中的一個亞型，由SCN3A 基因編碼，位于2 號染色體 (2q24.3) SCN2A 和SLC38A11 之間的長臂上，它與SCN2A 相近，兩個基因僅相距40 kb。SCN3A基因全長120 kb，含31 個外顯子。Nav1.3 的α 亞基結構基于一個六螺旋束的4 個內部重復 (DI-IV)，每個重復結構域由6 個跨膜段 (S1-S6) 組成，其中5個跨膜片段是疏水的，另一個帶正電，從而形成一個24 螺旋束。推測帶電區(qū)段被局限在由8 個疏水鄰居組成的簇內：假設帶電域可能是電壓傳感器區(qū)域，可能在去極化時向外移動，從而引起Nav1.3 構象變化。研究表明，在每個結構域中S4區(qū)域帶正電荷，當細胞發(fā)生去極化時，引起通道構象變化，導致通道開放，鈉離子內流，細胞膜去極化[3]；鈉離子通道開放后III 和IV 結構域之間的連接區(qū)與通道內的殘基結合，阻礙鈉離子流動，使通道迅速失活。相比于其他鈉通道亞型，Nav1.3 具有獨特的生理特性：快速激活、快速失活和快速由失活狀態(tài)恢復[4]；在生理條件下，Nav1.3 允許鈉離子在神經膜去極化后從細胞外空間流入胞質[5]，且可通過三種特性改變鈉通道活性：①從失活中快速恢復并維持高頻放電；②在慢斜坡去極化期間激活，并產生持續(xù)的鈉電流；③斜坡電流增加，能夠增強對閾下去極化輸入的反應，導致放電閾值降低。這些特征有利于異位沖動的產生，Nav1.3 被認為是快速重新調節(jié)TTX 敏感鈉電流的基礎，該電流允許周圍神經以更高的頻率放電。

Nav1.3 在動物胚胎期或出生后早期的大腦神經元中高水平表達，說明Nav1.3 與胚胎期的細胞增殖、分化及程序性凋亡等進程密切相關，但在成年人類及動物大腦皮質中僅檢測到低水平的SCN3A[6]。Nav1.3 出生后減低是具有選擇性的，這和特定細胞類型、興奮性及鈉通道亞型組合與刺激感受直接相關。Nav1.3 主要分布在大腦連合區(qū)域的神經元、脊髓背角感覺神經元、背根神經節(jié) (dorsal root ganglion,DRG) C-fiber 末梢的非肽能神經元及三叉神經/三叉神經節(jié) (trigeminal ganglion, TG) C 型神經元中[7～9]。Nav1.3 在成人腦中廣泛表達并且具有主要的樹突表達模式，許多腦部疾病的發(fā)生與SCN3A 息息相關，如局灶性皮質發(fā)育不良 (focal cortical dysplasia, FCD)是癲癇發(fā)作的原因之一，研究者對病患FCDIIb 病變組織區(qū)域檢測，發(fā)現Nav1.3 蛋白水平上調，且主要分布在FCDIIb 病變組織神經元中[10]， 說明Nav1.3參與癲癇的發(fā)生。在局灶性癲癇病人中檢測到6種SCN3A 錯 義突變（K354Q、R357Q、D766N、E1111K、M1323V[11]和K247P[12]），在全身性癲癇性病人中發(fā)現2種錯義突變（N302S和R621C[13]），共有25 種SCN3A 變異體被記錄可導致不同臨床表型和發(fā)作程度的癲癇。另外，Nav1.3 還參與調節(jié)胰島素及胰高血糖素的釋放、心臟缺血等相關機制。

二、 Nav1.3 在神經病理性疼痛中的作用

1. Nav1.3 在損傷誘發(fā)神經病理性疼痛中的作用

（1）Nav1.3 在神經病理性疼痛中的表達變化

在脊神經損傷 (spinal nerve ligation, SNL)、慢性坐骨神經壓迫損傷 (chronic constriction injury,CCI)、脊髓損傷 (spinal cord injury, SCI) 及手術導致的骨關節(jié)炎 (osteoarthritis, OA) 模型中，DRG 或脊髓背角的Nav1.3 表達增加[9,14,15]。坐骨神經分支選擇性損傷 (sciatic nerve injury, SNI) 或坐骨神經再生擠壓傷時，損傷神經元中Nav1.3 的mRNA 上調[16]，而SNI 對TTX-S 電流密度無明顯的影響，推測Nav1.3 表達增加抵消了受損神經元中其他的TTX-S 相關亞型的減少，由此加劇SNI 后異常放電情況和中樞敏化；敲除Nav1.3 基因后，CCI 小鼠的冷觸誘發(fā)痛和機械性異常疼痛顯著改善[17]，SNI及SCI 大鼠的機械性異常疼痛也明顯減輕。三叉神經痛 (trigeminal neuralgia, TN) 作為一種慢性疼痛疾病，其發(fā)病時伴隨著陣發(fā)性面部疼痛，在TN 病患中，病人受影響的牙齦組織中可以觀察到Nav1.3 表達顯著上升[18]?？粝律窠浡詨浩葥p傷 (infraorbital nerve chronic constriction injury, ION-CCI) 或光化學方法造成的TN 發(fā)生時眶下神經和TG 中Nav1.3 顯著上調[19]。神經損傷或切斷后，小直徑DRG 神經元中的Nav1.3 表達上調[20]。在選擇性損傷運動纖維L5腹根橫斷 (L5ventral root transection, L5-VRT) 中，大鼠腹/前根損傷導致DRG 初級感覺神經元Nav1.3 的表達呈雙側上調[21]，未受損的DRG 神經元中Nav1.3上調可能與未受損的傳入神經元重復放電有關。

（2）Nav1.3 在神經病理性疼痛中的上下游信號

MicroRNAs (miRNAs) 作為調節(jié)基因表達的重要因子，靶向結合至Nav1.3 通道編碼基因SCN3A的3'UTR，參與Nav1.3 轉錄后的表達修飾。鞘內注射miR-96 激動劑[22]/miR-212-3P 激動劑[23]/miR-384-5p 激動劑[24]能有效抑制CCI 大鼠L4～L6DRG和脊髓背角的Nav1.3 表達，進而緩解神經損傷引起的痛覺過敏。鞘內或尾靜脈注射表達miR-183 的慢病毒粒[14]/miR-30b 激動劑[7]可通過下調轉化生長因子α (transforming growth factor α, TGFα)、調節(jié)CCL2/CCR2 軸抑制SNL/OA 大鼠中樞和外周中的Nav1.3 表達減弱痛覺超敏。miR-214 通過靶向抑制脊髓背角Nav1.3 的3'UTR 表達[17]，減弱SCI 引起的神經病理性疼痛。深入了解miRNAs 調節(jié)Nav1.3來減輕神經損傷引起的痛覺過敏的發(fā)生機制，可針對Nav1.3 建立基于miRNAs 的有效新療法。

Nav1.3 在TN 發(fā)生時參與產生異位動作電位，誘導產生脫髓鞘；局部注射IL-6 抗體后，TG 和ION 中的Nav1.3 的表達下調[25]，提示IL-6 可能參與激活Nav1.3 的重新表達，提高鈉通道的興奮性及敏感性，表達出低閾值及較高的放電頻率，產生痛覺過敏，預先在眶下神經區(qū)域應用一種不透膜的四級利多卡因衍生物QX-314，可顯著抑制TG 中Nav1.3 的表達，從而減輕ION-CCI 后神經病理性疼痛。體外研究急性分離大鼠TG 神經元模擬細胞外周軸突損傷的結果顯示Nav1.3 表達上調，給予神經生長因子(nerve growth factor, NGF)可以阻斷Nav1.3 的上調，這可能影響ATF3 向細胞核的移位過程。但有研究發(fā)現，Nav1.3 在雪貂成年TG 神經元中高度表達，在神經切斷后下調[26]，雖然目前無法運用表達量化的方法將Nav1.3 功能直接進行比對[27]，但可推測不同物種鈉通道表達組合不同，調控方式也不同，如Nav 通道的α 亞單位含有離子選擇孔，但β 亞單位具有調節(jié)鈉通道表達的功能（如增加峰值電流、改變激活和失活的電壓依賴性去極化及失活速率）。神經損傷后Nav1.3 表達上調，通過調控Naβ3 可誘導復雜的門控行為，促進外周神經元的高興奮性。目前TN 的病理生理學機制尚未完全了解，Nav1.3 過表達可能為TN 的一種通道病分子基礎。

Black 等[20]的研究表明，在無外源性NGF 的條件下離體培養(yǎng)小直徑DRG 神經元， Day7/Day1 Nav1.3 mRNA 比值上調，NGF 孵育會阻斷Nav1.3的上調。鞘內給予膠質源性神經營養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF)治療后逆轉SNL 產生的痛覺過敏，減少了L5DRG 中Nav1.3的表達并抑制感覺神經元異常放電；在軸突切斷的DRG 中觀察到GDNF 和NGF 對Nav1.3 轉錄水平的平行作用，兩者都能夠部分逆轉軸突切斷術誘導的Nav1.3 mRNA增加，兩者疊加產生的效果更顯著[28]。神經營養(yǎng)因子可以通過選擇性下調鈉通道來調節(jié)DRG 神經元的電特性，因此神經損傷后鈉通道的可塑性可以用神經營養(yǎng)因子的缺乏來解釋，暗示這些因子對維持感覺神經元的正常功能起重要作用。預先鞘內注射NF-κB 抑制劑吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽 (pyrrolidine dithiocarbamate, PDTC) 可以抑制L5-VRT 大鼠Nav1.3 的表達[29]。離體大鼠DRG神經元中應用重組腫瘤壞死因子 (rat recombinant tumor necrosis factor-alpha, rrTNFα)可增加細胞膜周圍Nav1.3 的表達，阻斷TNF-α 下游的信號分子NF-κB、p38MAPK/JNK 會抑制DRG 神經元中Nav1.3 的表達；給予rrIL-10 可以抑制由rrTNFα 誘導的Nav1.3在DRG 神經元中的上調[30]，降低DRG 神經元興奮性。Chen 等[31]的研究表明，TNF-α 增加Na+電流密度和動作電位產生，抑制神經損傷動物模型中TNF-α 的合成或敲除TNF-α 受體1 均可阻止Nav1.3的上調，表明TNF-α 受體1 可能通過增強皮質神經元中的功能性VGSCs 增強興奮性毒性。在SNL 模型中，通過抑制初級感覺神經元蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)在細胞質結構域I-II 連接子的共識位點磷酸化使Nav1.3 通道去極化電壓改變，電流幅值降低，DRG 痛覺受體對一系列去極化刺激的敏感減弱[32]，說明Nav1.3 的通道功能受PKC 的調節(jié)逆轉DRG 神經元超敏反應。由此可知，神經損傷后局部釋放的炎性細胞因子激活/抑制許多的細胞內信號級聯進而促進Nav1.3 的表達，調節(jié)DRG 神經元興奮性，誘導神經病理性疼痛的發(fā)生。

但部分基因敲除研究結果不支持Nav1.3 在神經病理性疼痛發(fā)展中起直接的作用，如Nav1.3 基因敲除小鼠在脊神經橫斷 (sciatic nerve transection,SNT)[17]/SNL[33]后出現寒冷和機械性異常性疼痛。這些反義敲除研究提出的矛盾結果，由此可做出幾種推測，首先感覺神經元位于細胞的不同位置（末梢、Ranvier 節(jié)點等），并被不同細胞因子調節(jié)，為在不同的生理環(huán)境中控制神經元興奮性提供多種選擇；其次不同鈉通道和參與感知傷害性刺激的通道之間的拓撲關系也存在著設定的激活閾值，從而在設定疼痛閾值方面發(fā)揮作用，最后在特定的神經病理性疼痛條件下或在不同物種或模型中，蛋白質激酶對蛋白質的翻譯后修飾的反應也可能是不同的，致使Nav1.3 在其中發(fā)揮的作用機制不同。

（3）Nav1.3 在神經病理性疼痛中的電信號變化

SNL 導致同側L5/L6DRG 神經元中Nav1.3 表達增加，引發(fā)TTX-S 電流上調[34]，但對側L5/L6DRG 神經元主要為TTX-R 電流，Nav1.3 表達上調所產生的高頻電流通過激活脊髓背角的二級神經元，間接激活小膠質細胞，增加脊髓中p38 MAPK的磷酸化。在發(fā)生神經病理性疼痛的神經元中，觀察到電流幅度增加和電壓依賴性超極化的漂移可能是由于Nav1.3 基因的重新轉錄進而驅動異位動作電位產生，Nav1.3 在DRG 神經元中維持更高的放電頻率，Nav1.3 的高表達可能導致鈉離子內流增加導致部分神經元凋亡并伴隨著軸突變性（軸突膜通透性增強是引起軸突變性的主要原因之一），從而導致周圍神經損傷后發(fā)生疼痛。在脊髓損傷大鼠中分離腰背角神經元，記錄到持續(xù)的斜坡電流，并與這些細胞中Nav1.3 表達增加相一致[9]，Nav1.3 對緩慢的斜坡刺激產生強烈反應，且該反應由兩部分組成：一是依賴斜坡速率的早期部分，對應是依賴于關閉狀態(tài)失活的窗口電流；第二部分是與去極化脈沖開始后幾十毫秒內的持續(xù)電流相關，且有研究表明K354Q Nav1.3 癲癇相關突變通道顯示出與第二部分強相關性，這些電性質有利于鈉離子進入胞內；在白質中，鈉通透性的增加導致Na+-Ca2+交換器的功能異常，致使Ca2+以破壞性水平進入細胞，表明周圍神經中的Nav1.3 過表達有利于Na+和Ca2+進入，從而導致受損軸突發(fā)生退變。軸突切斷的大鼠DRG 中Nav1.3表達升高[4]，神經損傷后Nav1.3 在受損部位神經元中高表達，鈉電流從緩慢失活的TTX-R 電流轉變?yōu)榭焖偈Щ畹腡TX-S 電流，這種電流的轉變可能導致高頻動作電位放電引發(fā)神經病理性疼痛，推測Nav1.3參與DRG 神經元TTX-S 電流的快速重新啟動。

在外周神經損傷大鼠中，Nav1.3 在DRG 初級感覺神經元、背角傷害性神經元以及丘腦腹側后外側核(ventral posterolateral, VPL)神經元均表達上調[35]。Hains 等[36]的研究現同樣發(fā)現在SCI 模型中，脊髓背角痛覺神經元、VPL 及丘腦腹后內側核(ventral posteromedial thalamic nucleus, VPM)神經元中Nav1.3 通道均表達異常。細胞外單位記錄顯示SCI 模型中神經元自發(fā)性放電增加，同時對外周刺激表現出高反應性；鞘內給予靶向Nav1.3 的反義寡脫氧核苷酸 (oligodeoxynucleotides, ODNs) 可抑制脊髓背角和丘腦神經元Nav1.3 的表達，進而減輕神經元自發(fā)放電從而減小傷害性信號，顯著降低感受神經元的高興奮性[9]。由此可推測外周神經損傷可以將病理分子的變化傳遞到上游靶點上，這些病理變化由下游異常神經元產生的異常電流傳播。上述研究揭示Nav1.3 可以將電信號從外周傳遞至高級中樞，增加表達Nav1.3 的細胞興奮性，進而導致異常性疼痛和痛覺過敏的發(fā)生。

2. Nav1.3 在TBI 誘發(fā)神經病理性疼痛中的作用

大腦受到嚴重的神經損傷如創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury, TBI)，會造成血管源性、細胞毒性水腫及炎癥等系列癥狀，引發(fā)中樞慢性疼痛及偏頭痛，有研究表明Nav1.3 表達變化與TBI 的嚴重程度呈現正相關[37]。在TBI 早期，受損的神經系統(tǒng)出現急性神經炎癥，損傷的皮質和海馬神經元細胞[38]中Nav1.3 顯著上升，促進Na+、Cl-和水內流，導致細胞毒性水腫和細胞死亡，同時伴隨著大量神經元的萎縮，抑制circRNA_009194/miR-145-3p/Sp1信號通路靶向調節(jié)Nav1.3[39]可緩解急性神經炎癥進程，后期急性炎癥轉變成慢性炎癥，神經元髓鞘出現萎縮及降解的現象，伴隨著慢性疼痛的延遲發(fā)作。目前還未有與TBI 中后期腦組織中Nav1.3表達變化的相關研究進展，推測TBI 早期腦部神經元中Nav1.3 失調是引起神經炎癥，造成神經元損傷，進一步誘發(fā)后期慢性神經痛的重要因素。

3. Nav1.3 在帶狀皰疹及糖尿病誘發(fā)神經病理性疼痛中的作用

帶狀皰疹后神經痛 (postherpetic neuralgia, PHN)和疼痛性糖尿病神經病變 (painful diabetic neuropathy,PND) 是全世界范圍內的多發(fā)病。研究表明PHN 和PND 會引起鈉通道和鈣通道亞基組成改變并發(fā)生重新分布現象，PHN 會引起DRG 神經元Nav1.3 表達上調，導致感覺通路中的傳入神經元異常放電，啟動中樞敏化。PND 導致DRG 中Nav1.3 蛋白表達顯著增加，且在負責傳遞觸覺信息的較大神經元中優(yōu)先上調[40]。長期高血糖會加劇炎癥反應，TNF-α、IL-1β、NF-κB 表達升高，激活Nav1.3，DRG 傷害感受神經元的興奮性增加。鞘內注射重組腺相關病毒AAV2/5-shRNA-Nav1.3、尾靜脈注射慢病毒miR-214-3p[41]或敲除DRG 中Nav1.3 均可抑制DRG 中Nav1.3 mRNA 的表達，緩解由鏈脲佐菌素 (streptozotocin, STZ) 引起的神經性觸覺異位痛。

4. Nav1.3 在其他病理性疼痛中的作用

由外傷、截肢或手術相關導致的周圍神經損傷可導致疼痛性神經瘤的形成，在神經瘤慢性疼痛病人及動物模型中，Nav1.3 和接觸蛋白/F3 在受損軸突的尖端不斷積累并形成復合體，而后被轉移至神經元的表面，接觸蛋白的存在使Nav1.3 傳遞增強，暗示Nav1.3 有助于神經瘤的異位放電[42]。在小鼠神經瘤模型中，Nav1.3 蛋白未發(fā)生顯著變化，但在受損感覺神經元的胞體中Nav1.3 mRNA表達上調[43]，提示神經瘤內Nav1.3 的異常表達可能導致軸突產生自發(fā)性異位動作電位。

三、Nav1.3 相關鎮(zhèn)痛藥物的研究進展

美西律、拉莫三嗪及雷諾嗪[44]等鈉通道阻滯劑可阻斷hNav1.3 在HEK293 細胞中的表達，導致緩慢失活Nav1.3 電流的電壓依賴性超極化偏移，可抑制DRG 神經元過度興奮緩解部分超敏行為，但這些鈉通道阻滯劑缺乏選擇性。在圓錐螺中發(fā)現的μ-芋螺毒素 (μ-conotoxin BUIIIB, μ-BUIIIB) 是一種多肽，這種毒素能夠有效阻斷Nav1.3[45]，推測μ-BUIIIB 的N-末端延伸和半胱氨酸環(huán)大小的差異可能有助于抑制Nav1.3。Bmk-AS 是一種長鏈神經毒性多肽，通過調節(jié)神經毒素位點4 抑制Nav1.3 的峰電流，穩(wěn)定Nav1.3 通道的閉合和開放狀態(tài)，促進穩(wěn)態(tài)激活，抑制緩慢失活（對快速失活和慢失活有超極化的作用/使電壓依賴性的激活和失活向超極化方向移動）[46]。烏頭堿A (bulleyaconitine A, BLA)是從草烏植物中提取的二萜生物堿， BLA 的受體位點被 Nav1.3 上DI 和DII 的P 環(huán)和S6螺旋緊密包裹，結合到高度保守的中央腔，BLA 通過打開的激活門進入受體內部，阻塞離子通道，導致峰值電流下降，降低神經元的放電頻率[47]。經優(yōu)化的蜘蛛肽的保守結構以納摩爾親和力與電壓傳感器域 II 結合來抑制Nav1.3，由此實現更大抑制效力和增強體內活性的優(yōu)化 Nav 靶向肽[48]。ICA-121431 通過與Nav1.3 結構域4 中的電壓傳感器上的S1510/R1511/E1599 氨基酸殘基發(fā)生相互作用，引發(fā)濃度依賴性超極化偏移，抑制HEK-293/RIN-14B 細胞中穩(wěn)定表達的Nav1.3[49]。這些已發(fā)現的Nav1.3 鈉通道阻滯劑可能代表了有價值的工具來評估Nav1.3 是否可以作為慢性疼痛治療的藥物靶點。

四、總結與展望

本文系統(tǒng)闡釋了Nav1.3 與神經病理性疼痛的最新進展。Nav1.3 作為VGSCs 的亞型之一，探究Nav1.3 在神經病理性疼痛發(fā)生、發(fā)展及維持的作用機制具有重要意義。在神經病理性疼痛中，Nav1.3可以產生多種成分的斜坡反應，通過多種機制引起疼痛，包括Nav1.3 電信號的逐級傳達， miRNA、細胞炎性因子及神經營養(yǎng)因子導致神經元超興奮性和異常自發(fā)放電，抑制神經炎癥反應引發(fā)病理性疼痛（見圖2）。研究發(fā)現Nav1.3 在卵巢癌、前列腺癌及小細胞肺癌發(fā)生時都發(fā)生表達變化，推測Nav1.3 可能與癌痛相關。由于Nav1.3 通道的結構還未解出，目前暫未發(fā)現高親和力、高專一性的Nav1.3 抑制劑。但就目前發(fā)現的非專一性鈉通道阻滯劑可能作為有價值的工具：①可通過對化合物關鍵位點的氨基酸進行快速鑒定分析，進而判斷與Nav1.3 作用位點；②對化合物進行修飾提高潛在的藥理活性；③結合Nav1.3 特有的藥物結合位點進行超分辨結構解析；④通過計算藥學研究優(yōu)化藥物模式識別機制。目前針對Nav1.3 在神經病理性疼痛中的研究仍然不充分，一些重要的機制和問題仍需更多的研究進行驗證。但現有研究表明靶向Nav1.3治療疼痛可能是一種可行的方案，同時靶向突變SCN3A 特定基因位點以改變鈉電流等也可能是靶向治療神經病理性疼痛的關鍵點，這些研究仍需繼續(xù)進行方可得到驗證。

圖2 Nav1.3 在直接損傷神經、創(chuàng)傷性腦損傷和糖尿病引起的神經病理性疼痛中的作用

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。