郭思周，魏雪萍

（北京時節(jié)投資管理有限公司，北京 100000）

作為存在了近40 億年的原住民，同地球上的其他物種一樣，細菌生活的環(huán)境也充滿各種威脅。在優(yōu)勝劣汰的進化進程中，細菌為求自保發(fā)展和進化出了一系列精準化、系統(tǒng)化的防御機制。與大家所熟知的抗生素誘變不完全相同，微生物的耐藥性一部分是受到環(huán)境因素的定向篩選（如抗生素），另一部分則是其本身的隨機突變[1]。

（1）細菌最外層結(jié)構(gòu)一般是細胞壁，細胞壁里面就是細菌的細胞膜，細菌的細胞壁和細胞膜是細菌用來對抗抗生素進攻的首道防線。（2）細菌通常還有第二道防線——外排泵系統(tǒng)，該系統(tǒng)是一種三級外排系統(tǒng)，主要由3 種膜蛋白組成（外膜通道蛋白、融合蛋白、胞質(zhì)膜外排蛋白）。（3）細菌還有一種最重要的耐藥機制——滅活酶系統(tǒng)。細菌可以表達β-內(nèi)酰胺酶等活性物質(zhì)，這種活性酶可以定向破壞進入細菌內(nèi)部的抗生素藥物結(jié)構(gòu)，使其喪失原有功能[1]。除了上述最常見的防御機制外，細菌還演化出了諸如靶點突變、化學基團干擾等其他策略。近年來，從一款新型抗生素上市到臨床上發(fā)現(xiàn)耐藥菌株的間隔時間不斷縮短，也側(cè)面說明了細菌對抗生素的防御機制在不斷進化、更新[2]。

1 抗生素藥物悖論

據(jù)美國疾病控制與預防中心統(tǒng)計，2020 年美國有將近十分之一的人口遭受耐藥菌感染的折磨，因抗生素耐藥造成的死亡病例約占到美國人口的萬分之一[3]。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全世界范圍內(nèi)每年死于耐藥菌感染的病例接近一百萬[4]。面對不斷迭代進化的耐藥微生物，人類社會存在重大未滿足臨床需求。然而在抗感染領域，過去的四十年都沒有開發(fā)出新機制、新靶點、新類別的抗生素。

新藥創(chuàng)制是一個需要投入大量人力、物力、財力的領域，其中新型抗生素研發(fā)尤為如此。如果說有一種新藥可以使國際大藥廠紛紛撤離，小型生物技術(shù)公司破產(chǎn)倒閉，那這種新藥一定是抗生素了。2020 年《自然》雜志指出，開發(fā)一款新藥的成本已經(jīng)飆升至20 億美金，而各大藥企的抗生素年均銷售額不足5 000 萬美金[3]。如果不能發(fā)現(xiàn)新的抗生素作用機制，國際大藥廠幾乎連立項的可能性都沒有。

（1）抗生素用藥周期相對其他藥物較短。普通感染一般用藥不超過一周，即使對于像重癥肺炎這樣的嚴重感染，用藥周期也不會超過兩個療程。如果在規(guī)定的治療周期內(nèi)沒有好轉(zhuǎn)，臨床醫(yī)生一般不會延長用藥時間或者加大用藥劑量，而是選擇新的藥物?？股赜盟幹芷诙痰奶烊粚傩詻Q定了其銷量通常不會像慢性疾病或腫瘤類藥物那樣火爆。

（2）耐藥菌發(fā)展最快、后果最嚴重的區(qū)域一般都是衛(wèi)生條件差、支付能力弱的經(jīng)濟體。發(fā)達經(jīng)濟體衛(wèi)生系統(tǒng)雖然具備較強的支付能力，但存在激烈的競爭替代以及潛在的降價風險。美國政府通過的《2022年通脹削減法案》，其中一條就是旨在通過降低藥品價格控制通脹風險[5]。業(yè)內(nèi)預測，這一法案的實施將對原本“高風險、高回報”的創(chuàng)新藥行業(yè)產(chǎn)生顛覆性影響。

（3）好的抗生素不一定被臨床醫(yī)生廣泛推薦，這是抗生素領域特有的現(xiàn)象，與腫瘤、自身免疫等其他領域的情況截然不同。眾所周知，臨床抗生素的使用其實是一種對微生物的定向選擇，直接加速了耐藥菌株的出現(xiàn)。出于減緩耐藥菌進化，保護感染人群的目的，有經(jīng)驗的醫(yī)師通常不會主動使用最新型的抗生素。一般的步驟是，先試用之前上市的老一代抗菌藥，在前藥無效的情況下，才會不得已使用新獲批的抗生素。

2 耐藥菌預防

為了科學有效指導生物醫(yī)藥行業(yè)對抗耐藥細菌藥物的研發(fā)，在美國和加拿大發(fā)布的重點病原體列表的基礎上，世界衛(wèi)生組織在2017 年制定了第一批12 種《抗耐藥菌藥物優(yōu)先目錄》（WHO Priority Pathogens List for R&D of New Antibiotics）。截至目前，只有三種針對上述名單內(nèi)微生物的預防性疫苗獲批上市，包括傷寒結(jié)合疫苗、肺炎球菌結(jié)合疫苗以及B型流感嗜血桿菌疫苗。

與抗生素的原理不同，預防性疫苗的作用發(fā)揮在耐藥微生物尚未感染或者感染的早期階段，疫苗往往會減弱耐藥微生物傳播和變異的速度。另外，抗生素是針對細菌的某個蛋白靶標起作用，一旦靶蛋白發(fā)生突變，就會產(chǎn)生抗生素耐藥。而疫苗在設計之初就錨定多個靶位，除非多個靶點同時產(chǎn)生耐藥，否則抗耐藥菌疫苗依然有效。

3 抗耐藥菌疫苗進展

3.1 肺炎球菌

肺炎球菌是呼吸道常見寄生細菌，20%～60%的學齡兒童是肺炎球菌的攜帶者[6]。目前，臨床上有兩類肺炎球菌疫苗，分別是肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV13、PCV15 和PCV20）和肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）。盡管如此，學齡前兒童肺炎球菌疫苗的覆蓋率仍然不高。

3.2 B 型流感嗜血桿菌

B 型流感嗜血桿菌主要引起幼兒肺炎和腦膜炎，每年發(fā)生多達300 萬例嚴重疾病[7]。B 型流感嗜血桿菌對抗生素藥物的耐藥性日益增加，疫苗接種是唯一可以迅速降低全球B 型流感嗜血桿菌發(fā)病率的公共衛(wèi)生工具。

3.3 沙門氏菌

傷寒是由傷寒沙門氏菌引起的嚴重疾病。全球批準的預防傷寒沙門氏菌感染的疫苗超過20 種[8]。傷寒沙門氏菌疫苗需要至少提前一周接種，以便體內(nèi)有足夠的時間產(chǎn)生抗體。

副傷寒沙門氏菌是引起潛在嚴重且危及生命的菌血癥性疾病的細菌。在美國，每年報告約80 例由甲型副傷寒沙門氏菌引起的副傷寒病例，其中90%是在國際旅行期間感染。臨床上有7 種副傷寒沙門氏菌預防性疫苗正在開發(fā)當中，其中1 款處于臨床三期階段[9]。

非傷寒沙門氏菌每年在全球造成約1.53 億例胃腸炎病例和5.7 萬例死亡[10]。開發(fā)針對非傷寒沙門氏菌的疫苗將有助于減輕侵襲性非傷寒沙門氏菌病的沉重負擔和死亡率。

3.4 結(jié)核分歧桿菌

結(jié)核分歧桿菌主要攻擊人的肺部，導致結(jié)核病。結(jié)核分歧桿菌如果治療不當，其引起的感染可能是致命的?？ń槊缡且环N結(jié)核病疫苗，在結(jié)核病多發(fā)的國家和地區(qū)被廣泛應用于嬰兒和幼兒接種。臨床上有多種新型結(jié)核分歧桿菌疫苗處于研發(fā)階段[11]。

3.5 大腸桿菌

大腸桿菌是在人和動物的環(huán)境、食物和腸道中發(fā)現(xiàn)的細菌。大腸桿菌引起的感染包括腸外致病性大腸桿菌感染和產(chǎn)腸毒素大腸桿菌感染。目前處于臨床開發(fā)階段的腸外致病性大腸桿菌預防疫苗有4 種，其中一款9 價多糖疫苗的臨床預計結(jié)束時間為2027年[12]。產(chǎn)腸毒素大腸桿菌是細菌性腹瀉疾病的重要原因，感染多發(fā)于低收入國家的兒童。產(chǎn)腸毒素大腸桿菌通過被動物或人類糞便污染的食物或水傳播。疫苗接種可能是最具成本效益和最公平的前置預防手段。目前，針對產(chǎn)毒大腸桿菌疫苗的在研管線多達16 條，其中有6 條處于臨床階段[10]。

3.6 艱難梭菌

艱難梭菌是一種引起腹瀉和結(jié)腸炎的細菌，抗生素對大多數(shù)艱難梭菌感染無效，該類感染嚴重時可能危及生命。臨床上處于開發(fā)階段的艱難梭菌感染疫苗有3 種，輝瑞的一項針對艱難梭菌感染疫苗（PF-06425090）處于三期臨床，臨床數(shù)據(jù)顯示該疫苗可以顯著降低艱難梭菌感染后的重癥人數(shù)比例[11]。

3.7 淋病奈瑟菌

淋病奈瑟菌是性傳播感染的最常見誘因之一，據(jù)估計，全世界每年有超過1 億例淋病病例。幾種新生抗原已在各種淋病奈瑟菌感染模型中進行了表征，這將指導未來對淋病奈瑟菌疫苗開發(fā)所需的機制通路的研究。葛蘭素史克開發(fā)的Bexsero 疫苗對淋病感染提供了一定的保護[11]。

3.8 志賀氏菌

志賀氏菌感染的主要癥狀是腹瀉，通常是出血性的。盡管研究人員持續(xù)努力開發(fā)志賀氏菌預防性疫苗，但目前還沒有可用的疫苗獲批上市。不過已經(jīng)有數(shù)種志賀氏菌疫苗處于臨床不同開發(fā)階段[11]。

3.9 肺炎克雷伯菌

肺炎克雷伯菌是一種革蘭氏陰性菌，可引起不同類型的相關(guān)感染。院內(nèi)感染是肺炎克雷伯菌感染的主要途徑，這通常發(fā)生在需要呼吸機或靜脈導管等設備支持的患者中。臨床上有1 款四價肺炎克雷伯菌疫苗正在開發(fā)過程中[11]。

3.10 彎曲桿菌

彎曲桿菌在美國每年導致約150 萬例疾病。通常的感染源來自生的或未熟透的家禽、海鮮及其他農(nóng)副產(chǎn)品。全球尚未批準針對彎曲桿菌的疫苗上市，目前全球僅有4 條疫苗管線在研，但均處于臨床前階段[11]。

4 展望

抗生素的使用使細菌感染得以成功治療，挽救了全世界許多患者的生命并改善了他們的健康。然而，微生物耐藥性的出現(xiàn)和傳播已成為全球威脅，耐藥病原體導致發(fā)病率驟增和死亡率上升。隨著多重耐藥微生物的發(fā)現(xiàn)和增加，全球需要新穎、有效的治療方法以及預防策略，開發(fā)預防性的疫苗可以在對抗迫在眉睫的細菌耐藥威脅中發(fā)揮關(guān)鍵作用。