據(jù)復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院2023 年10 月9 日（Nat Methods，2023 Oct 9.doi:10.1038/s41592-023-02031-6.）報(bào)道，諾貝爾獎(jiǎng)得主Micheal Levitt 教授和馬劍鵬教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型計(jì)算方法——OPUS-DSD， 該算法不但能夠成功地解析冷凍電子顯微鏡（Cryo-EM）結(jié)構(gòu)解析技術(shù)中因傳統(tǒng)方法無法分辨而缺損的生物大分子（比如蛋白質(zhì)、核酸或蛋白質(zhì)/核酸復(fù)合物等）結(jié)構(gòu)，并且高效精準(zhǔn)地分辨出柔性結(jié)構(gòu)域在受測(cè)樣品中的構(gòu)象分布。 這一新方法能有效建立高精度的生物大分子結(jié)構(gòu)模型，幫助解決藥物設(shè)計(jì)中因目標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)不準(zhǔn)而導(dǎo)致的新藥研發(fā)失敗問題。

生物大分子結(jié)構(gòu)解析是基礎(chǔ)生物科學(xué)的關(guān)鍵技術(shù)之一，Cryo-EM 是其中非常重要的一種研究手段。 生物大分子的許多重要功能是通過其高度的柔性特質(zhì)來完成的，但柔性也是負(fù)面影響結(jié)構(gòu)測(cè)定精度的主要因素。 在處理Cryo-EM 數(shù)據(jù)的過程中，生物大分子結(jié)構(gòu)柔性引起的構(gòu)象多樣性使得從單個(gè)樣本中獲取精確的三維模型充滿挑戰(zhàn)。 同時(shí)， 由于Cryo-EM 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的信噪比通常極低，為深度學(xué)習(xí)算法在該領(lǐng)域的運(yùn)用帶來了巨大困難。 如何克服Cryo-EM 數(shù)據(jù)中生物大分子結(jié)構(gòu)的柔性、尤其是超大型復(fù)合物的柔性對(duì)結(jié)構(gòu)測(cè)定精度帶來的誤差，是當(dāng)前全球結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)，也是亟待打破的“瓶頸”。

復(fù)旦大學(xué)研究人員最新開發(fā)的這一智能算法，成功地攻克了以上難題。 研究團(tuán)隊(duì)推出了一種基于深度學(xué)習(xí)的計(jì)算方法，可有效地識(shí)別和處理生物大分子的柔性信息，從而提高Cryo-EM 的解析能力，并獲取三維結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化信息。 OPUS-DSD 具有卓越的數(shù)據(jù)處理能力和魯棒性，能在更低信噪比的數(shù)據(jù)上保持較高的解析準(zhǔn)確度。此外，它不僅僅局限于單顆粒Cryo-EM 技術(shù)，也可推廣到更高端、更低信噪比的冷凍斷層掃描電鏡（Cryo-ET）的研究中。

對(duì)于任何運(yùn)用Cryo-EM 解析生物大分子結(jié)構(gòu)的團(tuán)隊(duì)，是否具備且會(huì)運(yùn)用先進(jìn)數(shù)據(jù)處理算法軟件，尤其是針對(duì)柔性結(jié)構(gòu)的算法軟件，其解析出來的分子結(jié)構(gòu)的質(zhì)量水平完全不同。 近年來，AlphaFold2 等蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)技術(shù)的興起，讓計(jì)算生物學(xué)受到了廣泛關(guān)注。 然而，計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)技術(shù)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能取代傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)測(cè)定技術(shù)，僅可起到補(bǔ)益與增強(qiáng)作用。 絕大部分生物大分子的結(jié)構(gòu)，特別是超大型復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，將繼續(xù)依賴實(shí)驗(yàn)測(cè)定來實(shí)現(xiàn)。 因此，該項(xiàng)針對(duì)Cryo-EM 數(shù)據(jù)處理技術(shù)來說對(duì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的又一項(xiàng)重大突破。