李兢思，李俊欣，王思煒，王欣玥，莊思萍，林佳進(jìn)

皮膚是人體中最大、最易暴露、最脆弱的組織，是人體與外界環(huán)境之間的屏障。 此外，皮膚還負(fù)責(zé)感官檢測、體溫調(diào)節(jié)、流體穩(wěn)態(tài)和免疫監(jiān)視等[1]。 一旦皮膚受損，修復(fù)過程將變得相當(dāng)復(fù)雜；傷口愈合包括止血期、炎癥反應(yīng)期、增殖期、重塑期等一系列連續(xù)、動態(tài)的、復(fù)雜的、重疊的過程。傷口愈合失調(diào)會導(dǎo)致一系列的臨床問題，如糖尿病足潰瘍、肥厚性瘢痕。每年有數(shù)以百萬計的人由于理化因素或疾病而遭受皮膚損傷，隨后的傷口感染和嚴(yán)重的組織壞死危及人類生命。近年來，由于成本低、使用方便、效果顯著等優(yōu)點，傷口敷料成了臨床上傷口護(hù)理中不可或缺的要素。

隨著科學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，傷口敷料的研究取得了可喜的進(jìn)展，各種新型傷口敷料層出不窮，其性能變得越來越優(yōu)良。醫(yī)用敷料根據(jù)底材不同分為天然高分子敷料和合成高分子敷料； 根據(jù)形式分為薄膜型、水凝膠型、噴霧型、海綿型、靜電紡絲型等（圖1）。 但總體而言，傷口敷料可分為傳統(tǒng)型和新型兩大類。 筆者對近年來傷口敷料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對開發(fā)、設(shè)計功能全面的傷口敷料進(jìn)行展望。

圖1 傷口敷料常見的形式Fig.1 Common forms of wound dressings

1 傳統(tǒng)型傷口敷料

傳統(tǒng)型傷口敷料是指由天然或合成的聚合物制成的紗布、繃帶、棉絨、棉墊、石膏等產(chǎn)品，大多是被動地為創(chuàng)面提供保護(hù)屏障。 如紗布由人造纖維、棉花和聚酯纖維編織或非織造纖維而成， 具有價格低廉、工藝簡單、容易獲取、能吸收傷口滲出液等優(yōu)點。 但是，也存在需要頻繁更換、增加患者成本、更換時易引發(fā)二次傷害和疼痛、浸濕后易引發(fā)傷口感染等缺點。 此外，皮膚創(chuàng)面愈合通常伴有各種復(fù)雜情況，包括但不限于細(xì)菌感染、皮膚癌、皮膚附屬物損傷，這給臨床創(chuàng)面管理帶來了巨大的挑戰(zhàn)。 為此，研究人員開發(fā)了各種先進(jìn)創(chuàng)面敷料以解決不同創(chuàng)面問題。

2 新型醫(yī)用傷口敷料

隨著材料科學(xué)與技術(shù)的飛速發(fā)展，新型醫(yī)用傷口敷料（水凝膠、靜電紡絲纖維、薄膜、海綿等）已成為傷口愈合管理中有前途的策略。理想的傷口敷料應(yīng)具備無毒、可降解、生物相容性好、機械強度適中、易于從傷口表面剝離、抗菌、促愈合、有益于減少瘢痕形成等特點。 為此，研究人員利用不同類型的生物材料來設(shè)計具有不同功能的新型醫(yī)用傷口敷料。 目前，研究重點是通過提高傷口敷料的性能來改善創(chuàng)面損傷患者的生存質(zhì)量，提高創(chuàng)面治療和管理的有效性。

2.1 天然高分子傷口敷料

2.1.1 透明質(zhì)酸

透明質(zhì)酸是一種天然的聚陰離子糖胺聚糖，分布于人體細(xì)胞間質(zhì)、關(guān)節(jié)滑液、眼球玻璃體等結(jié)締組織中，具有良好的生物相容性、可降解性、高親水性和高保濕性（由于其親水性羥基和羧基官能團(tuán)的存在）、獨特的黏彈性、傷口愈合功能，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。 最新的研究報道，Szarpak A 等[2]使用傳統(tǒng)的交聯(lián)劑（1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽） 和N-羥基磺基琥珀酰亞胺在生理條件下制備了具有高拉伸和高彈性的透明質(zhì)酸單網(wǎng)絡(luò)水凝膠。富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）含有大量的生物活性物質(zhì)， 在各種傷口的治療中具有重要的臨床價值。 Zhou J 等[3]選用透明質(zhì)酸和ε-聚賴氨酸為基底材料先制備多孔的凍干水凝膠支架， 隨后將PRP 加載到支架上，成功制備了雙網(wǎng)絡(luò)復(fù)合水凝膠，其在減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)膠原沉積、促進(jìn)再上皮化和血管生成等方面表現(xiàn)出優(yōu)越的治療效果。Hu Y 等[4]選擇苯硼酸接枝透明質(zhì)酸、多巴胺修飾的明膠作為硼酸鹽基水凝膠的骨架， 并加載抗生素強力霉素賦予其抗菌性能，制備的水凝膠可減少創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)，加速皮膚組織的重建，有效縮短愈合時間。 無獨有偶，Yang C 等[5]將膠原蛋白接枝沒食子酸、透明質(zhì)酸接枝多巴胺和聚谷氨酸與3-氨基苯基硼酸通過動態(tài)硼酯鍵偶聯(lián)構(gòu)建了一種具有抗氧化性能的可注射自愈合水凝膠。該水凝膠可通過促進(jìn)血管增殖、改善傷口炎癥微環(huán)境、有效清除過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）加速傷口愈合。

2.1.2 殼聚糖

殼聚糖是一種半合成的氨基多糖，在生物醫(yī)學(xué)和制藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。 Klara J 等[6]將賴氨酸功能化的硫酸軟骨素加入聚合網(wǎng)絡(luò)來增強膠原/殼聚糖基水凝膠的生物活性，并用生物交聯(lián)劑京尼平交聯(lián)，制備的可注射水凝膠在組織工程應(yīng)用中具有廣闊的前景。 Yin H 等[7]通過席夫堿反應(yīng)，將聚丙烯氧化微晶纖維素的醛基與羧甲基殼聚糖的氨基交聯(lián)形成了具有良好力學(xué)性能、 可控的藥物釋放、 自愈合特性的水凝膠。Correia C 等[8]用殼聚糖和兒茶酚修飾的膠原蛋白共混制備了具有恢復(fù)受損軟組織的結(jié)構(gòu)和功能的黏附性、可生物降解的薄膜。 Carvalho DN 等[9]以膠原蛋白、殼聚糖、褐藻多糖為原料，使用新開發(fā)的環(huán)保壓縮和吸收方法生產(chǎn)了水凝膠，并向其中包覆軟骨細(xì)胞用于生物醫(yī)學(xué)關(guān)節(jié)軟骨治療。殼聚糖通常與其他高分子材料聯(lián)用以拓寬其應(yīng)用。例如與星形聚己內(nèi)酯聯(lián)用制備的水凝膠具有良好的力學(xué)性能和穩(wěn)定性[10]；與聚（γ-谷氨酸）復(fù)合制得具有抗癌作用的生物材料[11]；與絲素蛋白結(jié)合打印的復(fù)合支架材料增強了成骨細(xì)胞的代謝活性[12]；與天然產(chǎn)物（姜、姜黃素和肉桂）結(jié)合制備具有抗菌特性且對人體無刺激的薄膜型傷口敷料[13]。

2.1.3 海藻酸鹽

海藻酸鹽是從天然海藻中提取的水溶性線性陰離子多糖，其單體由（1→4）-β-交聯(lián)的D-甘露糖醛酸和（1→4）-α-交聯(lián)的古洛糖醛酸組成，具有良好的生物相容性和降解性。 Hu H 等[14]用鈣/黃連素雙交聯(lián)海藻酸鹽/殼聚糖/膠原蛋白制備了生物復(fù)合止血膜，該膜具有良好的生物相容性和生物降解性，可長效抑菌并促進(jìn)創(chuàng)面愈合。慢性糖尿病足潰瘍是糖尿病的一種破壞性并發(fā)癥，影響患者的發(fā)病率、死亡率和生存質(zhì)量。 Theocharidis G 等[15]通過凍干、鈣交聯(lián)和二次凍干步驟制備具有微米孔徑的海藻酸鹽繃帶， 并裝載M2 巨噬細(xì)胞， 結(jié)果表明該敷料可以作為局部治療糖尿病傷口的遞送平臺。 Jing Y 等[16]將抗菌姜黃素納米顆粒負(fù)載到絲素蛋白和海藻酸鈉復(fù)合水凝膠作為細(xì)菌感染傷口愈合的敷料。 結(jié)果表明，復(fù)合水凝膠敷料的多孔三維（three-dimensiongal，3D）結(jié)構(gòu)有利于傷口部位滲出物的吸收，促進(jìn)細(xì)胞營養(yǎng)物質(zhì)和代謝物的融合，而且該水凝膠可改善細(xì)胞增殖、抗炎、有益于傷口部位血管重塑和膠原沉積，顯著改善了細(xì)菌感染創(chuàng)面的閉合。

2.1.4 膠原蛋白和明膠

由于其止血特性、優(yōu)良的生物相容性、較低的細(xì)胞毒性、較低的抗原性、可控的生物降解性及刺激細(xì)胞附著和生長的能力，膠原蛋白和明膠被廣泛用于人體傷口敷料和組織工程產(chǎn)品。研究人員開發(fā)了各種各樣的生物相容性此類敷料， 如用于傷口治療的薄膜、納米纖維、海綿、水凝膠等。 不管形式如何，創(chuàng)面敷料一般都是為了使用時能夠抵御病原體、 減輕創(chuàng)面疼痛、在創(chuàng)面釋放有益物質(zhì)。此外，膠原蛋白和明膠基質(zhì)可作為細(xì)胞遷移的支架， 提供多孔結(jié)構(gòu)和機械支持，并刺激新組織的生長。 在這種情況下，要特別注意膠原蛋白支架的物理化學(xué)參數(shù)，如孔隙率、生物降解性及其超微結(jié)構(gòu)。 例如Redmond J 等[17]以膠原蛋白和明膠為基底材料，制備了一種支持乳腺癌細(xì)胞附著和增殖的3D 支架材料。 Geevarghese R 等[18]開發(fā)了一種由海藻酸鹽、二乙基氨基乙基纖維素、明膠和膠原肽組成的多組分生物墨水， 以生成3D 生物打印結(jié)構(gòu)。Balcioglu S 等[19]制備了具有生物相容性和生物降解性的光交聯(lián)明膠/膠原蛋白基仿生聚氨酯-丙烯酸酯水凝膠型骨組織粘合劑。 近年來，海洋膠原蛋白也引起了人們的關(guān)注，在一項比較研究中，以魚皮膠原為基礎(chǔ)的敷料在體內(nèi)加速了傷口愈合過程，其程度與牛源膠原相似[20]。

2.2 合成高分子傷口敷料

2.2.1 聚乙烯醇

聚乙烯醇具有良好的生物相容性和無毒性，良好的化學(xué)穩(wěn)定性， 但其對大多數(shù)有機溶劑都不發(fā)生作用。 其缺點是吸濕性大、 耐水性差、 熱穩(wěn)定性低。Zhang R 等[21]制備了聚乙烯醇/明膠水凝膠，為調(diào)控細(xì)胞黏附提供了一種有效的水凝膠體系。 Pan X 等[22]設(shè)計了透明的導(dǎo)電聚乙烯醇-單寧酸@ 滑石有機水凝膠，該水凝膠集導(dǎo)電、防凍、濾光等多種優(yōu)良性能為一體。 化學(xué)和物理交聯(lián)是連接生物聚合物鏈的可行策略， 可提高水凝膠的化學(xué)和機械穩(wěn)定性。 例如Ajovalasit A 等[23]用戊二醛交聯(lián)木葡聚糖和聚乙烯醇制備了柔順、可回彈的水凝膠膜。 Fang H 等[24]通過化學(xué)聚合和物理交聯(lián)制備了一種新型高強度聚離子液體/聚乙烯醇水凝膠抗菌敷料。Morgado PI 等[25]用β-環(huán)糊精包被的布洛芬部分摻入基于聚乙烯醇/殼聚糖水凝膠的敷料中，以便控制布洛芬在整個傷口愈合過程中的釋放。Fang H 等[24]選擇諾氟沙星作為模型抗生素加載在海藻酸鈉/氧化石墨烯/聚乙烯醇納米復(fù)合海綿敷料中，以實現(xiàn)抗生素在傷口部位的可控釋放。

2.2.2 聚己內(nèi)酯

聚己內(nèi)酯是一種經(jīng)美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 批準(zhǔn)的合成可生物降解脂肪族聚合物，可通過主體侵蝕或水解降解，并具有較低的熔解溫度（60 ℃）。 在支架制備過程中，聚己內(nèi)酯與其他功能聚合物的聯(lián)用克服了其局限性，使復(fù)合材料具有優(yōu)異的特性。 例如Xi Y 等[26]將聚己內(nèi)酯與聚（檸檬酸鹽）和ε-聚賴氨酸聯(lián)用制備了具有仿生彈性、抑菌、生物相容性等靜電紡絲納米纖維基質(zhì)。He J 等[27]將聚己內(nèi)酯和季銨化殼聚糖-接枝聚苯胺聯(lián)用制備了一系列抗菌、抗氧化和電活性靜電紡絲納米纖維膜，用于全層皮膚創(chuàng)面的愈合。此外，Xuan C 等[28]還開發(fā)了具有雙重結(jié)構(gòu)的生物敷料，其中一層是多巴胺和抗菌肽修飾并于Ca2+混合的明膠納米薄片，與傷口部位接觸后具有凝血、抗菌和止血功能，另一層是聚己內(nèi)酯納米薄片，可作為保護(hù)傷口的物理屏障。

2.2.3 聚乳酸

聚乳酸是一種線型脂肪系聚酯， 也是FDA 批準(zhǔn)的合成可生物降解聚合物， 具有良好的力學(xué)特性、良好的熱穩(wěn)定性、降解性、加工性和生物相容性，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。 Zhang S 等[29]通過靜電紡絲工藝制備了基于銀金屬-有機框架-聚乳酸的靜電紡絲纖維膜，可有效抑制多種菌的生長。 Wang C 等[30]制備了可注射膽固醇增強的立體復(fù)合物聚乳酸熱凝膠，以優(yōu)化軟骨再生。 Wang L 等[31]將聚乳酸與聚苯胺混合，制備了具有導(dǎo)電性的納米纖維結(jié)構(gòu)，可用于心臟組織工程和基于心肌細(xì)胞的3D 生物致動器。

2.2.4 聚氨酯

聚氨酯是一類重要的合成彈性聚合物，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。Li M 等[32]制備了具有形狀記憶功能的電活性抗氧化聚氨酯彈性薄膜，可作為非黏附性創(chuàng)面敷料，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。 Shiekh PA 等[33]將外泌體負(fù)載在聚氨酯水凝膠上， 用于治療慢性糖尿病傷口，結(jié)果證明該體系可增加膠原蛋白沉積、改善傷口愈合，加速再上皮化進(jìn)程。 Wan X 等[34]還將一氧化氮供體與聚氨酯和明膠共同進(jìn)行靜電紡絲，制備了可抑制抑菌生長、促進(jìn)細(xì)胞增殖的靜電紡絲膜。

2.3 組織工程型傷口敷料

組織工程型傷口敷料通過設(shè)計細(xì)胞移植和轉(zhuǎn)化為新的組織和器官以創(chuàng)造具有相應(yīng)的天然結(jié)構(gòu)和功能的人工組織和器官。一般需要合適的生物材料支架來支持細(xì)胞的附著、生長、增殖和分化，其中待修復(fù)或再生的組織的性質(zhì)決定了支架的選擇。 化學(xué)、生物學(xué)和材料科學(xué)與工程的進(jìn)步使得多孔、可生物降解、生物兼容和機械性能良好的組織工程支架的設(shè)計成為可能。近年來，研究人員設(shè)計出了一系列精密的、預(yù)防和治療細(xì)菌感染、減輕炎癥反應(yīng)、加速創(chuàng)面修復(fù)、促進(jìn)細(xì)胞增殖和組織器官再生的組織工程敷料，擴寬了其在人工皮膚、人造器官、創(chuàng)面修復(fù)、軟組織再生、骨組織修復(fù)及其他臨床疾病的應(yīng)用前景。 如Nguyen N 等[35]開發(fā)了一種工程化電活性敷料，它包括一層聚多巴胺交聯(lián)的羧甲基殼聚糖導(dǎo)電水凝膠和交錯陣列電極，可將內(nèi)源性生物電信號傳輸?shù)絺谝源龠M(jìn)電刺激-相應(yīng)型細(xì)胞，進(jìn)而加速傷口組織的修復(fù)。 Zhou C 等[36]將抗菌劑羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖和Ⅰ型膠原蛋白引入細(xì)菌纖維素結(jié)構(gòu)，設(shè)計了具有良好熱穩(wěn)定性、吸水性、保水性和水蒸氣透過率的多功能敷料，該敷料可抗菌、促進(jìn)細(xì)胞增殖和擴散，加速傷口愈合。

2.4 功能性生物傷口敷料

2.4.1 抗菌性生物傷口敷料

理想的傷口敷料不僅應(yīng)該具有安全、 毒副作用小，使用方便等特點，同時還應(yīng)防止傷口感染。傳統(tǒng)的抗生素會導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，金屬及其氧化物納米材料（如金、銀、銅）因具有抗菌譜強、抗菌性能強及不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點已被確認(rèn)為合適的替代物。Xu L等[37]以牛血清白蛋白和羧甲基殼聚糖為原料合成納米銀，對海藻酸鈣膜進(jìn)行改性，制備了具有良好力學(xué)性能和抗菌性能的牛血清白蛋白/羧甲基殼聚糖/納米銀/海藻酸鈣薄膜。 Zhao ZY 等[38]以橙皮苷和果膠為還原劑和穩(wěn)定劑， 通過簡單的微波輔助法制備了均勻穩(wěn)定的橙皮苷-果膠-納米銀抗菌納米材料。 結(jié)果表明，橙皮苷和果膠的協(xié)同作用顯著增強了納米銀的抗菌性能。 Liu Y 課題組[39]將納米銀摻入由硼砂交聯(lián)的聚乙烯醇和羧甲基殼聚糖水凝膠，賦予其強大的抗菌效果。

2.4.2 載藥/生長因子生物傷口敷料

近年來，含藥物或生長因子的功能性傷口敷料已成為醫(yī)用敷料領(lǐng)域發(fā)展的新亮點。 Li TT 等[40]在絲素蛋白/聚己內(nèi)酯-聚乙烯醇單向?qū)畯?fù)合納米纖維膜上噴涂了介孔二氧化硅納米粒子的絲素蛋白/殼聚糖微球，以消除創(chuàng)面多余滲出液和減輕炎癥反應(yīng)。 Zhao Y 等[41]將抗炎三肽和表皮生長因子分別加載在3 層膜敷料的底層和中層，實現(xiàn)其智能釋放，以滿足糖尿病創(chuàng)面愈合的不同階段的需求。 Miranda-Calderon L等[42]將抗菌藥物洗必泰、利福平、百里香酚負(fù)載在靜電紡絲納米纖維中，制備了pH 響應(yīng)型抗菌靜電紡絲創(chuàng)面敷料。 此外，研究還發(fā)現(xiàn)了許多先進(jìn)的功能性傷口敷料，例如消炎鎮(zhèn)痛敷料、微電流敷料等。

3 總結(jié)與展望

隨著科學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，新型傷口敷料層出不窮，其性能也變得越來越優(yōu)良。 傷口敷料總體可分為傳統(tǒng)醫(yī)用傷口敷料和新型醫(yī)用傷口敷料，筆者根據(jù)敷料的不同成分、功能、制備方法、作用效果等，對近年來傷口敷料的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。傷口敷料通常需要優(yōu)良的抗菌性能和生物相容性， 當(dāng)其功能完成時，還需要無創(chuàng)、無痛分離。與傳統(tǒng)醫(yī)用傷口敷料相比，近年來研究人員開發(fā)出的靜電紡絲膜、薄膜、海綿、水凝膠等形式的新型醫(yī)用傷口敷料可集多種優(yōu)良功能于一身，達(dá)到了抗菌、抗氧化、止血、促愈合、減小瘢痕形成等功效。 整合和利用傷口敷料的抗菌性、生物相容性和機械性能，開發(fā)功能全面的先進(jìn)傷口敷料，是研究人員和醫(yī)務(wù)人員面臨的一項巨大挑戰(zhàn)。未來在設(shè)計傷口敷料時，研究人員可根據(jù)患者傷口愈合階段的不同需求，開發(fā)具有精確、智能、可控的傷口敷料；其次，研究人員可設(shè)計具有特定功能的傷口敷料， 如抗菌、抗炎、抗氧化、促進(jìn)血管生成、促進(jìn)細(xì)胞增殖；另外，研究人員也可開發(fā)具有實時檢測性能的智能傷口敷料。在未來生物材料的研發(fā)中，可將化學(xué)、生物學(xué)、材料科學(xué)進(jìn)行有機結(jié)合，以打開生物醫(yī)學(xué)和工程技術(shù)創(chuàng)新的大門。