陸 征,劉曉強,李引乾

(西北農林科技大學動物醫(yī)學院,陜西 楊凌 712100)

《獸醫(yī)藥劑學》是獸醫(yī)藥學課程體系中的重要組成部分,是研究獸用藥物制劑的基本理論、處方設計、制備工藝、質量控制和合理應用等內容的一門綜合性技術科學,是動物醫(yī)學和動物藥學專業(yè)培養(yǎng)方案中的核心課程之一。獸醫(yī)藥劑學以畜禽專用的藥物制劑為研究對象,密切結合畜牧生產和獸醫(yī)臨床用藥實踐,研究一切與藥物制劑加工相關的輔料、工藝、設備等內容,其最終目的是將藥物設計成安全、有效、質量可控、使用方便的臨床給藥形式。該課程的發(fā)展和應用與新興技術密不可分,且具有極強的實踐性、實用性和操作性。

我國各類高校是創(chuàng)新型人才培養(yǎng)的搖籃,為適應社會的發(fā)展和進步,高等教育已逐漸將創(chuàng)新能力的培養(yǎng)和綜合素質的提高作為人才培養(yǎng)的重點,以期他們在走向工作崗位后,能更多地把已有的科研成果轉化為新的生產力。作為理想的從業(yè)者,除應具備綜合的專業(yè)背景和完備的專業(yè)技能外,更重要的是能夠學以致用,利用所學知識解決生產實踐中的技術難題。另外,及時掌握各種劑型的研發(fā)動態(tài)和臨床使用情況,具備一定的新劑型研制和技術創(chuàng)新能力也是理想從業(yè)者應具備的基本素質。然而,國內高?，F(xiàn)有的教育模式普遍存在著重理論輕實踐、重知識學習輕能力培養(yǎng)、重個人能力提升輕團隊整體合作等問題,使得畢業(yè)生在一定程度上缺乏知識轉化和實踐創(chuàng)新的能力,嚴重制約了藥學產業(yè)的發(fā)展?；诖?對于《獸醫(yī)藥劑學》課程的教學改革,除了隨現(xiàn)代藥劑學新理論、新技術的發(fā)展及新輔料、新設備的應用對教學內容做出相應更新和變革之外,還可以將教學過程與本學院的優(yōu)勢科研學科網絡藥理學和表觀藥理學與獸醫(yī)藥劑學相結合,探索以科研能力培養(yǎng)為導向的《獸醫(yī)藥劑學》教學實踐方法,有利于學生建立創(chuàng)新思維,進而培養(yǎng)其科研素質,靈活運用科研理念,發(fā)揮實踐教學優(yōu)勢,旨在實現(xiàn)《獸醫(yī)藥劑學》教學的高階創(chuàng)新,提升該課程的創(chuàng)新性和挑戰(zhàn)度,培養(yǎng)學生的創(chuàng)新精神,提高學生的綜合素質,對于新獸藥的研發(fā)、劑型設計、臨床合理用藥等也具有重要意義。

1 獸醫(yī)藥劑學與網絡藥理學的融合

隨著獸醫(yī)藥劑學的飛速發(fā)展,新型獸藥制劑的研發(fā)早已不在拘泥于傳統(tǒng)劑型的改良,而基于網絡化的藥物研發(fā)手段越來越有前景,由此促進了網絡藥理學與獸醫(yī)藥劑學知識的融合?！熬W絡藥理學”以生物學理論為基礎,利用可視化軟件和多種算法建立“藥物-靶點-通路”的信號網絡,探討藥物或制劑與其潛在靶點之間的相互聯(lián)系,此概念是由英國鄧迪大學安德魯·霍普金斯教授于2007年率先提出的。網絡藥理學強調的是藥物對機體多途徑,多靶點的調控,因此針對于靶點對藥物或制劑進行反向篩選可以大大提高新藥臨床試驗的成功率,縮減研發(fā)費用。《獸醫(yī)藥劑學》與網絡藥理學的融合,可以拓展學生的視野,加強其對交叉學科的理解,更有助于學生了解藥物制劑的研究和發(fā)展方向。

1.1 利用網絡藥理學原理優(yōu)化課程設計思路

傳統(tǒng)的藥物設計思路,即“基因-藥物-疾病”,網絡藥理學的出現(xiàn)打破這種固有的藥物設計模式。本課程首先采用網絡藥理學方法和理論比較分析槐花散普通制劑和納米制劑的生物學功能,尤其是相關信號通路的轉導過程。此外,二者在機體內的藥物動力學處置過程有何區(qū)別?如何評價新型獸藥制劑的藥劑學性能?又如何據此指導制劑設計,優(yōu)化制劑處方。

基于該思路,我們通過向學生展示如何運用網絡藥理學的科學理念評價藥物制劑的藥劑學性質,引導學生思考如何根據不同制劑的作用特點進行設計或篩選。這不僅可以幫助學生將理論知識與新型獸藥制劑的研發(fā)過程聯(lián)系起來,也有利于他們掌握相關的理論知識,更好的將理論應用到生產實踐過程中去。

1.2 納米制劑課程教學案例

在課程講授過程中,首先將網絡藥理學科研數據作為課程引入點,并結合普通制劑和納米制劑在體內的藥物動力學參數,分析兩者的藥物代謝特點及作用靶點的異同,對比之下提出問題。繼而引入藥物靶向性的概念,并介紹納米制劑具有靶向性的作用原理(既被動或主動靶向作用)以及制備納米制劑所用到的相關材料。到達病灶部位后,納米制劑會依賴于病灶與正常組織的之間的差異釋放藥物,如腫瘤組織具有較高濃度的GSH和ROS、葉酸受體表達量和偏酸性的pH環(huán)境等。深化學生對納米制劑靶向和控制藥物釋放機制的理解。最后,介紹藥物和載體在機體內的代謝和排泄過程以及影響因素,并通過實例展示相關的檢測方法和評價標準。在此基礎上,結合網絡藥理學理論,分析納米制劑與普通制劑的差別及各自優(yōu)勢,引導學生思考如何解決臨床用藥中的具體問題,進而針對具體問題優(yōu)化藥物制劑的設計,完成課程講授。

網絡藥理學對于新型獸藥的劑型設計、輔料選擇等諸多方面均具有重要指導意義。該科研理念既可加深學生對新劑型的設計思路、制備原理及評價手段的理解,也可針對性的對學生進行能力拓展訓練,將傳統(tǒng)的知識灌輸式教學模式轉變?yōu)橐耘囵B(yǎng)具備創(chuàng)新能力的高素質人才為目的的教學模式。

2 獸醫(yī)藥劑學與表觀遺傳藥理學的融合

藥物反應的個體差異取決于多種因素,不能完全用遺傳多樣性來解釋。由此表觀遺傳藥理學逐漸發(fā)展成為一門重要學科,它主要研究遺傳基因或編碼酶對藥物的表觀反應及其作用機制,在評價藥物的治療作用和不良反應、篩選藥物作用靶點、探究其作用機制等方面具有重要的指導意義。表觀遺傳藥理學與獸醫(yī)藥劑學的結合,既有助于新藥作用靶點的篩選,也有助于藥物制劑設計思路的創(chuàng)新,在臨床合理用藥方面更具有深遠的指導意義。通過學習該內容,可以拓展學生的科研思路,加深其對劑型改變藥理作用的理解。

2.1 利用表觀遺傳藥理學原理優(yōu)化課程設計思路

不依賴于遺傳基因編碼的可遺傳表型變化,被稱為表觀遺傳現(xiàn)象。其調控機制包括組蛋白翻譯后修飾、脫氧核糖核酸甲基化、染色體結構調控以及非編碼RNA調控等。本課程可以運用表觀遺傳學理論對腫瘤發(fā)病機制進行介紹,分析相關基因的異常修飾所導致的腫瘤發(fā)生,那么如何針對基因修飾異常開發(fā)新的藥物制劑?如何評價其藥劑學性能?如何發(fā)揮劑型優(yōu)勢獲得效果更佳的新型藥物制劑?

基于該思路,教師可以對不同類型的表觀遺傳修飾異常和其導致的相關疾病進行分析,讓學生了解表觀藥物的設計和研發(fā)理念,同時展示研發(fā)工作中對表觀藥物進行篩選和效果評價的相關資料,剖析藥物或制劑與表觀遺傳疾病之間的相互作用,從而引導學生思考怎樣以疾病的特點為根據選擇和設計相應的表觀藥物和劑型。這不僅有利于學生了解疾病的發(fā)生發(fā)展機制,也可以讓他們對獸醫(yī)藥劑學相關知識靈活運用,理論應用于實際。

2.2 抗癌制劑課程實施案例

研究表明,表觀遺傳物質修飾異?？赡芤l(fā)如腫瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病等重大疾病,由此可以以抑制表觀遺傳異常修飾為作用機制研發(fā)相應藥物,達到治療目的。課程實施過程中,以癌癥發(fā)生發(fā)展過程中出現(xiàn)的抑癌基因特異性甲基化為例,介紹抗癌藥物的研發(fā)原理,以及針對該發(fā)生機制開發(fā)出的組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑等抑制酶活性的表觀遺傳藥物,如羅米地辛、阿扎胞苷、帕比司他等。然后,以HDAC抑制劑為例對此類藥物的藥劑學性能進行拓展,進而形成“藥物靶點-藥理學特性-表觀遺傳藥物”研發(fā)的思路。最后,還可以根據藥劑學相關知識,制備同種藥物的不同劑型,在試驗基礎上反推不同劑型的藥物對治療效果的影響,強化學生對新型藥物制劑設計的創(chuàng)新思維建立。此外,還可以以骨髓增生異常綜合征(MDS)為例,向學生介紹阿扎胞苷通過抑制核糖核酸還原酶對mRNA和蛋白代謝,促進細胞凋亡,進而達到治療目的。并且,市售的兩種不同劑型可分別通過注射給藥和口服給藥,也會對該藥物的療效和受眾的用藥反應產生一定影響。在舉例過程中引導學生思考表觀遺傳機制對于表觀遺傳藥物制劑研發(fā)的指導意義,完成課程講授。

表觀遺傳藥理學的學習,既有助于學生理解藥物與機體之間的作用機制,也有助于其理解藥物與藥物之間的互作原理。它與獸醫(yī)藥劑學知識相結合,能讓學生在藥物作用靶點篩選、制劑設計、個性化治療等方面有更深刻的認識,同時,對于知識寬度的拓展、創(chuàng)新思維的培養(yǎng)等方面也會大有幫助。

3 獸醫(yī)藥劑學的教學改革實踐及效果評價

3.1 獸醫(yī)藥劑學教學改革實踐

在實施課堂教學過程中,學生綜合能力的培養(yǎng)替代了理論知識的記憶成為教學重點,因此,評定教學過程和成績考核也要做出相應調整。首先,教師須在課前利用本學院MOOC網站提供課程內容相關的文獻資料及思考題,鼓勵學生自主學習,獨立思考,總結問題。授課過程中,分專題講授課程內容,并實現(xiàn)線上-線下混合式教學。然后,發(fā)布以問題為導向的教學 (PBL)任務,讓學生進行分組討論。最后,以PPT形式進行課堂匯報,形成文字總結。

3.2 課堂目標效果評價

經過“課前思考-課堂引導-課下討論-課后總結”,學生不僅可以充分理解并掌握書本中的相關知識,對藥物制劑研發(fā)及評價過程形成了初步認知;同時,也了解了網絡藥理學和表觀遺傳藥理學等前沿科學與獸醫(yī)藥劑學的內在關聯(lián),并理解如何運用其科學理念指導藥物制劑的設計。通過歸納、總結、思考、匯報、整理提升其綜合素質。在成績考核方面,將傳統(tǒng)的評分模式更改為50%理論授課+50%PBL教學,強調學習過程和思維鍛煉,以習題討論和PBL過程為主。以評分模式的改變促進教學模式的改革,使學生不再被動地接受書本知識,真正做到培養(yǎng)學生自主學習的能力和提升學生思維創(chuàng)新的素質。

4 《獸醫(yī)藥劑學》高階創(chuàng)新與實踐教學是高校培養(yǎng)創(chuàng)新型人才的重要途徑

高校是創(chuàng)新型人才培養(yǎng)的熔爐,為實現(xiàn)高校人才培養(yǎng)模式的轉型,使畢業(yè)生能更好地適應創(chuàng)新型社會的需要,應將科研能力的培養(yǎng)融入到教學當中,盡可能的實現(xiàn)“授之以魚”向“授之以漁”模式的轉變,并輔以教學內容和教學方法的調整。在課堂上,為學生營造探索和交流的教學氛圍,實現(xiàn)教學模式的創(chuàng)新和改革;在課堂下,允許學生最大程度的發(fā)揮其主觀能動性,篩選、獲取和學習專業(yè)知識,提高其創(chuàng)新能力,培養(yǎng)其科研思維?；谖以禾厣珜I(yè)建設與創(chuàng)新型人才培養(yǎng)的新要求,我們將我院藥學專業(yè)的核心課程《獸醫(yī)藥劑學》與本學院優(yōu)勢科研學科網絡藥理學及表觀遺傳藥理學知識相融合,提升教學的內容深度,培養(yǎng)學生的科研思維,同時,依托PBL教學方法,對學生加以引導,教他們學會提出疑問、分析討論、歸納總結,真正發(fā)揮出“科研反哺教學”的優(yōu)勢。旨在實現(xiàn)《獸醫(yī)藥劑學》教學的高階創(chuàng)新,提升該課程的創(chuàng)新性和挑戰(zhàn)度,培養(yǎng)學生的創(chuàng)新精神,提高學生的綜合素質,對于新獸藥的研發(fā)、劑型設計、臨床合理用藥等亦具有重要意義。