譚慶晶，龍麗燈，陳卓，劉永輝，楊俊威，梁慧

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧 530200；3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430065）

抑郁性神經(jīng)癥是臨床中常見的嚴(yán)重危害人類身心健康的疾病，本病屬中醫(yī)學(xué)“郁證”范疇，其發(fā)生機(jī)制與遺傳、神經(jīng)生物功能等多種因素有關(guān)[1]。本病臨床可見情緒低落，自覺疲憊，自責(zé)內(nèi)疚，思維遲滯，睡眠障礙，食欲不振或體質(zhì)量下降，性欲減退，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺觀念和行為等多種精神癥狀和軀體癥狀[2]。其治療主要依靠西藥及心理治療，但西藥有不同程度的副作用和依賴性。中醫(yī)藥則通過辨證論治在抑郁癥的臨床干預(yù)中發(fā)揮了重要作用[3]。因此研究療效確切、毒副作用小的新型藥物具有重要的臨床價(jià)值。而神經(jīng)遞質(zhì)作為抑郁性神經(jīng)癥發(fā)病中的一個(gè)重要因素[4]，可作為治療該病的切入點(diǎn)。

解郁寧神湯為董少龍教授醫(yī)療團(tuán)隊(duì)在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中總結(jié)的有效驗(yàn)方，臨床中解郁寧神湯治療抑郁性神經(jīng)癥肝氣郁結(jié)證具有較好療效。本研究擬探討解郁寧神湯治療抑郁性神經(jīng)癥肝氣郁結(jié)證的臨床療效，并分析解郁寧神湯對(duì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)、血清炎癥因子的影響，旨在探討解郁寧神湯抗抑郁的可能作用機(jī)制。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）抑郁性神經(jīng)癥西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《CCMD-3中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]第3版中抑郁性神經(jīng)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。（2）肝氣郁結(jié)證辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]中郁證肝氣郁結(jié)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。精神抑郁，多愁善感，郁郁寡歡，情緒低落，胸脅脹痛，脘悶噯氣，不欲飲食，大便不暢，苔薄白或膩，脈多弦。（3）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[7]評(píng)分（24項(xiàng)）＞20分。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者意識(shí)清楚，無失語、智能障礙，文化程度小學(xué)以上，能理解量表內(nèi)容；（3）18歲≤年齡≤70歲者；（4）自愿參加本研究并簽署知情同意書者；（5）近2周未服用過相關(guān)抗焦慮抑郁藥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）既往有精神障礙及家族史患者；（2）伴有嚴(yán)重意識(shí)障礙、失語、失認(rèn)、智能障礙等患者；（3）伴隨嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全等基礎(chǔ)疾病者，例如肝硬化、心衰、腎衰竭、呼吸衰竭等；（4）合并除抑郁以外的嚴(yán)重精神癥狀患者，如精神分裂癥患者；（5）不能配合研究及失訪的患者；（6）對(duì)試驗(yàn)用藥藥物過敏者。

1.4 研究對(duì)象 選取2019年6月至2022年5月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療的抑郁性神經(jīng)癥患者60例。按照就診的先后順序，采用簡(jiǎn)單數(shù)字表的隨機(jī)方法，將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組30例。所有研究對(duì)象均簽署書面知情同意書，以《赫爾辛基宣言》為指導(dǎo)方針建立試驗(yàn)方案。本研究由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院人類倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 予草酸艾司西酞普蘭（山東京衛(wèi)制藥有限公司）口服，10 mg/次，1次/d。治療6周。

1.5.2 治療組 予草酸艾司西酞普蘭結(jié)合解郁寧神湯治療?？诜菟岚疚魈仗m（山東京衛(wèi)制藥有限公司），10 mg/次，1次/d。解郁寧神湯（香附15 g，川芎15 g，木香15 g，梔子15 g，合歡皮30 g，燈心草15 g，竹茹15 g，蒼術(shù)15 g，炒麥芽15 g，神曲15g，酸棗仁30 g，夜交藤30 g）為廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院代煎湯劑。早晚飯后溫服，50 mL/次，2次/d。治療6周。

1.6 觀察指標(biāo)（1）HAMD評(píng)分：HAMD由24項(xiàng)組成，每項(xiàng)不同表現(xiàn)有對(duì)應(yīng)評(píng)分，由經(jīng)過培訓(xùn)的兩名評(píng)定者采用觀察與交談的方式對(duì)患者進(jìn)行獨(dú)立評(píng)分。輕度抑郁：20分＜HAMD 24項(xiàng)總分≤24分；中度抑郁：24分＜HAMD 24項(xiàng)總分≤35分；重度抑郁：HAMD 24項(xiàng)總分＞35分。分別于患者治療前、治療6周后各評(píng)定1次。（2）血清多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）：分別于治療前及治療6周抽取患者清晨空腹靜脈血2 mL，檢測(cè)血清DA、NE；分別于治療前及治療6周后采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，檢測(cè)血清中TNF-α及5-HT。血液樣本由武漢康圣達(dá)第三方檢驗(yàn)公司檢測(cè)。（3）不良反應(yīng)：觀察記錄兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者治療前后抑郁程度的改善情況，結(jié)合HAMD評(píng)分減分率評(píng)定療效[8-9]。HAMD評(píng)分減分率=[（治療前總分-治療后總分）/治療前總分）×100%]。顯效：HAMD減分率≥50%，癥狀基本消失，工作生活僅受到輕度影響；有效：25%≤HAMD減分率＜50%；無效：HAMD減分率＜25%或增加?？傆行?顯效率+有效率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman相關(guān)分析探討變量與HAMD評(píng)分關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 60例患者，男26例，女34例；年齡35～70（55.01±10.17）歲；病程4～15（8.68±3.32）周。兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 不良反應(yīng) 對(duì)照組10例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為33.3%；治療組3例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為10.0%；治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較

2.4 兩組患者治療前后HAMD評(píng)分比較 治療前兩組患者HAMD評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療后兩組患者HAMD評(píng)分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者HAMD評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后HAMD 評(píng)分比較（±s，分）

表4 兩組患者治療前后HAMD 評(píng)分比較（±s，分）

2.5 兩組患者治療前后血清DA、5-HT、NE及TNF-α水平比較 治療前兩組患者血清DA、5-HT、NE水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療后兩組患者血清DA、5-HT、NE水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者血清DA、5-HT、NE水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后血清DA、5-HT、NE 及TNF-α 水平比較（±s）

表5 兩組患者治療前后血清DA、5-HT、NE 及TNF-α 水平比較（±s）

治療前兩組患者血清TNF-α比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療后兩組患者血清TNF-α均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者血清TNF-α低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表5）

2.6 血清DA、5-HT、NE、TNF-α與HAMD評(píng)分的關(guān)系 Spearman相關(guān)分析顯示，血清DA、NE、TNF-α與HAMD評(píng)分的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），血清5-HT水平與HAMD評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.958，P＜0.05）。（見表6）

表6 治療前血清DA、5-HT、NE 及TNF-α水平與HAMD 評(píng)分相關(guān)分析

3 討 論

抑郁性神經(jīng)癥是臨床中常見的嚴(yán)重危害人類身心健康的疾病，我國(guó)的患病率高達(dá)0.2%～7.0%，而國(guó)外的終身患病率則為4.1%～6.6%[10]。在我國(guó)本病患者占總?cè)丝诘?%～8%，并有逐漸攀升和年輕化的趨勢(shì)[11]。同時(shí)抑郁性神經(jīng)癥疾病負(fù)擔(dān)更是處于全球疾病負(fù)擔(dān)第1位[12]。抑郁性神經(jīng)癥的發(fā)病是復(fù)雜、多因素相互作用的結(jié)果。已知的被廣泛接受的理論是環(huán)境因素、心理因素和體內(nèi)易感因素、共患疾病間相互影響的結(jié)果。易感因素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)關(guān)聯(lián)緊密，其中包括去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、乙酰膽堿（Ach）等的異常改變。SCHILDKRAUT J J等[13]在1965年首先提出NE及其受體與抑郁性神經(jīng)癥相關(guān)，NE既具有促焦慮抑郁的作用，可能也具有抗焦慮抑郁的作用。SCHILDKRAVT J J等經(jīng)過研究認(rèn)為本病是由于人體內(nèi)NE含量不足所致。COPPEN A等[14]在1965年首次提出抑郁性神經(jīng)癥的發(fā)生是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT功能下降，釋放5-HT減少，突觸間隙含量下降所致。ANDERSEN H等[15]研究表明，部分抑郁性神經(jīng)癥患者的DA功能出現(xiàn)了顯著下降。JANOWSKY D S等[16]研究認(rèn)為Ach能引起神經(jīng)元亢進(jìn)和腎上腺素下降，繼而誘發(fā)抑郁性神經(jīng)癥。

隨著研究的不斷深入及現(xiàn)代神經(jīng)分子科學(xué)技術(shù)的不斷更新，關(guān)于抑郁性神經(jīng)癥的發(fā)病機(jī)制也有突破性的進(jìn)展。有研究[17]指出，免疫介導(dǎo)的細(xì)胞炎癥因子過度分泌可能與抑郁性神經(jīng)癥的發(fā)生有關(guān)，免疫系統(tǒng)在本病發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，尤其在慢性疾病中體現(xiàn)更為明顯。細(xì)胞因子是由激活的免疫細(xì)胞分泌的生物活性蛋白，細(xì)胞因子可以視為免疫系統(tǒng)的激素類物質(zhì)。各種來源于生理或者心理性的應(yīng)激源均可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)激活和促進(jìn)大量炎癥因子釋放，從而出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)應(yīng)激和免疫激活具有相類似的行為學(xué)效應(yīng)。因此，免疫炎癥反應(yīng)可能是應(yīng)激調(diào)控抑郁進(jìn)程的其中一個(gè)作用機(jī)制[18]。在慢性應(yīng)激下，抑郁性神經(jīng)癥患者會(huì)出現(xiàn)免疫功能亢進(jìn)，如抑郁患者的急性期蛋白、趨化因子、黏附分子及其他炎癥介質(zhì)均可能升高[19]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁性神經(jīng)癥患者存在白細(xì)胞介素-2（IL-2）、IL-6、IL-8、IL-12、干擾素γ（INF-γ）和腫瘤壞死因子（TNF）等細(xì)胞因子水平升高[20]，亦有學(xué)者提出減少炎癥因子水平有抗抑郁的效果[21]。

有研究[22-23]指出：抗炎藥物能明顯緩解疾病伴隨的焦慮抑郁癥狀，將抗炎藥物作為治療抑郁性神經(jīng)癥的輔助手段亦取得了較好療效，故已有少部分前瞻性研究通過炎癥反應(yīng)標(biāo)記物來預(yù)測(cè)抗炎藥治療抑郁的療效。李永超等[24]研究表明：炎癥因子水平可對(duì)抑郁性神經(jīng)癥患者病情發(fā)展及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。目前西醫(yī)主要以口服藥為主，但該治療方案會(huì)帶來一些問題，如對(duì)患者認(rèn)知功能、部分軀體化癥狀的改善可能不明顯；此外，該方案還會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)不同程度的藥物依賴作用，或?qū)е滤幬锒靖弊饔茫够颊咭缽男韵陆?；且長(zhǎng)期服用此類藥物會(huì)導(dǎo)致機(jī)體抗藥性增加，減弱療效，停藥后容易復(fù)發(fā)等。

抑郁性神經(jīng)癥在中醫(yī)學(xué)中屬“郁證”范疇，一般認(rèn)為病因是情志內(nèi)傷，病位主要為心、肝，病機(jī)主要為肝失疏泄，氣機(jī)郁結(jié)，兼有血瘀、痰結(jié)、心神惑亂?！坝簟弊钤绯霈F(xiàn)在《素問·六元正紀(jì)大論篇》?！杜R證指南醫(yī)案·郁》曰：“郁則氣滯，氣滯久則必化熱，熱郁則津液耗而不流，升降之機(jī)失度，初傷氣分，久延血分。”提示郁證不僅為氣分病變，?？衫奂敖蛞?、血液出現(xiàn)病變?！稄埵厢t(yī)通》指出:“郁證多緣于志慮不伸，而氣先受病。”朱震亨《丹溪心法·六郁》曰：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人生諸病，多生于郁?！逼涫壮傲簟敝f，創(chuàng)制了六郁湯、越鞠丸等方劑。李用粹《證治匯補(bǔ)·郁證》曰:“郁病雖多,皆因氣不周流，法當(dāng)順氣為先?！边@都說明郁證常因氣機(jī)不暢所致。尹冰等[25]認(rèn)為郁證的病機(jī)關(guān)鍵是氣機(jī)郁滯，其根源在肝，可累及心、脾、腎，臨床上中年患者多見肝郁兼心脾兩虛，老年人則多見肝郁兼肝腎陰虛。綜上所述，雖然目前不同版本的中醫(yī)教材和論著對(duì)郁證的證型分類不一致，但肝氣郁結(jié)為其中重要的證型，也是郁證中較為常見的一種類型。郁證肝氣郁結(jié)證是由于七情過極，導(dǎo)致臟腑陰陽氣血失調(diào)，肝氣郁遏，腦神不利所致。

解郁寧神湯是由越鞠丸及柴胡舒肝散化裁而來，是治療郁證肝氣郁結(jié)證的專方，具有疏肝解郁、除煩安神的功效。方中香附、川芎、木香疏肝理氣，調(diào)暢氣機(jī)；梔子、合歡皮、燈心草、竹茹除煩，蒼術(shù)、炒麥芽、神曲和中消滯；酸棗仁、夜交藤重鎮(zhèn)安神?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，方中“梔子-川芎”可抑制海馬組織中相關(guān)炎癥蛋白p-NF-κBp65、p-IκBα表達(dá)，降低IL-6、TNF-α等促炎癥因子水平[26]；柴胡疏肝散可以減輕慢性不可預(yù)測(cè)的輕度應(yīng)激大鼠的抑郁癥狀，改善其認(rèn)知功能，增加血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的生成水平,降低血漿中DA與5-HT含量[27]；此外，合歡皮、竹茹等均可通過不同的作用位點(diǎn)及因子抗焦慮抑郁[28-29]。本研究通過線性相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)5-HT水平與HAMD評(píng)分的存在負(fù)相關(guān)，提示5-HT水平可能與抑郁程度存在關(guān)聯(lián)，與上述研究相符合。但DA、NE、TNF-α與HAMD評(píng)分不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。

草酸艾司西酞普蘭可選擇性抑制神經(jīng)突觸前膜對(duì)5-HT的重吸收，是臨床常用的5-HT再攝取抑制劑。其能通過增強(qiáng)5-HT活性、提高外周5-HT水平而發(fā)揮抗抑郁療效[26-27]，但服用后容易出現(xiàn)惡心、頭暈嗜睡、食欲減退、腹瀉、焦慮、血壓及心率不穩(wěn)等不良反應(yīng)。

本研究擬探討解郁寧神湯聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療抑郁性神經(jīng)癥肝氣郁結(jié)證的臨床療效，并分析其對(duì)血清DA、5-HT、NF及TNF-α的影響。結(jié)果顯示：治療組總有效率高于對(duì)照組，治療后治療組患者HAMD評(píng)分低于對(duì)照組，同時(shí)治療期間治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示在原有的抗抑郁藥草酸艾司西酞普蘭治療方法上加用解郁寧神湯可有效緩解抑郁癥狀，提高治療有效率，減少臨床不良反應(yīng)的發(fā)生率。治療后治療組患者神經(jīng)遞質(zhì)DA、5-HT、NE水平顯著高于對(duì)照組，炎癥因子TNF-α的水平顯著低于對(duì)照組，提示解郁寧神湯聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭可有效改善抑郁性神經(jīng)癥肝氣郁結(jié)證患者的中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平，降低血清炎癥因子。

綜上所述，解郁寧神湯聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療抑郁性神經(jīng)癥肝氣郁結(jié)證患者療效較好，且其不良反應(yīng)發(fā)生相對(duì)減少，可改善中樞神經(jīng)遞質(zhì)及減輕血清炎癥因子水平。但本研究存在樣本量較小，病例來源單一等局限性，其療效還需大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，治療機(jī)制也需進(jìn)一步探討。