李晨陽 徐西振，2

(1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430030；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430030)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)包括冠心病(coronary heart disease，CHD)、缺血性腦卒中、腦出血和高血壓等，是目前全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率持續(xù)居高的疾病?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2020》[1]顯示中國CVD現(xiàn)患人數(shù)3.3億，因CVD死亡占總死亡原因的首位，CVD已成為中國目前重大的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)《2020喜臨門中國睡眠指數(shù)報告》，2020年中國人群平均睡眠時長為6.92 h，普遍都在凌晨入睡，以00后、95后和90后為代表的年輕人睡眠問題突出，其中52.5%的年輕人是主動熬夜，這些數(shù)據(jù)反映出中國有較多人群存在不良睡眠習(xí)慣。既往眾多研究表明睡眠障礙性疾病會增加CVD的發(fā)生風(fēng)險，而對于異常睡眠習(xí)慣如睡眠不足或過多以及睡眠不規(guī)律等缺少詳盡的總結(jié)與分析?，F(xiàn)系統(tǒng)闡述異常睡眠時長、不規(guī)律睡眠與CVD的相關(guān)性、發(fā)生機制和睡眠干預(yù)臨床應(yīng)用的研究進展，以利于醫(yī)師在臨床上給予患者正確指導(dǎo)。

1 睡眠時長與CVD

不同研究對最佳睡眠時長的定義不同，目前廣泛采用美國睡眠協(xié)會的推薦意見：成人適宜的睡眠時長為7～9 h/d，<7 h/d的睡眠時長稱短時睡眠，>9 h/d的睡眠時長稱長時睡眠[2]。

1.1 相關(guān)性

1.1.1 CHD

Wang等[3]通過薈萃分析指出，睡眠時長與CHD總體風(fēng)險呈“U”型關(guān)系，風(fēng)險最低的睡眠時長為7～8 h/d，相較于7 h/d的睡眠，每減少1 h，CHD風(fēng)險增加11%；每增加1 h，風(fēng)險增加7%。Kim等[4]納入2 846例冠狀動脈疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)，長時睡眠和短時睡眠分別使患者死亡風(fēng)險升高44%和41%。因此對于CHD患者，強調(diào)每日合理的睡眠時長有利于改善患者預(yù)后，降低死亡風(fēng)險。Daghlas等[5]聚焦于心肌梗死(myocardial infarction，MI)，其前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，與6～9 h/d睡眠相比，短時睡眠者的MI發(fā)生風(fēng)險高20%，長時睡眠者的MI發(fā)生風(fēng)險高34%，該研究還通過孟德爾隨機化分析證實，短時睡眠與MI之間的確存在因果關(guān)聯(lián)。

1.1.2 高血壓

一直以來關(guān)于長時睡眠與高血壓的關(guān)系存在較大爭議，近期的研究多支持僅短時睡眠與高血壓患病風(fēng)險升高有關(guān)[6-7]。Li等[6]的研究顯示，相較于7 h/d的睡眠，<5 h/d的睡眠時長使高血壓風(fēng)險增加33%，6 h/d的睡眠使風(fēng)險增加9%，而>9 h/d的睡眠與高血壓無顯著相關(guān)性。許多研究特別關(guān)注了睡眠時長對兒童與青少年血壓的影響。Jiang等[8]研究發(fā)現(xiàn)，短時睡眠使青少年高血壓風(fēng)險增加51%，尤其是在男性青少年中，而長時睡眠與之無顯著關(guān)聯(lián)。Sun等[9]的系統(tǒng)綜述也指出短時睡眠與兒童血壓升高有關(guān)。因此應(yīng)重視合理睡眠時長在兒童和青少年高血壓防治中的意義。

1.1.3 心律失常

Li等[10]以睡眠時型、睡眠時長、失眠、打鼾和白天嗜睡為標(biāo)準(zhǔn)制定了健康睡眠模式評分，并證實健康的睡眠模式會使心房顫動(房顫)/心房撲動和緩慢性心律失常風(fēng)險分別降低29%和35%，而不影響室性心律失常。目前研究多肯定睡眠時長與房顫的關(guān)系，Genuardi等[11]的縱向研究發(fā)現(xiàn)客觀測量的短時睡眠與房顫發(fā)生有關(guān)，睡眠每減少1 h，房顫發(fā)生風(fēng)險增加9%。Arafa等[12]的薈萃分析指出，短時睡眠和長時睡眠(≥8 h/d)分別使房顫發(fā)生風(fēng)險增加21%和18%。Zhao等[13]的孟德爾隨機化分析證實了基因預(yù)測的短時睡眠與房顫之間存在因果關(guān)系，但未發(fā)現(xiàn)長時睡眠與房顫有因果關(guān)聯(lián)。

1.1.4 心力衰竭

一項納入3 723例老年男性的前瞻性研究[14]發(fā)現(xiàn)，夜間短時睡眠(<6 h/d)使本身患有CVD的老年男性患者發(fā)生心力衰竭(心衰)的風(fēng)險增加191%，但對于無CVD史的老年男性未發(fā)現(xiàn)睡眠過長或過短與心衰風(fēng)險有關(guān)。Bughin等[15]發(fā)現(xiàn)總睡眠時間不足會增加心衰患者發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險，進而影響患者預(yù)后。Zhao等[13]的孟德爾隨機化分析證實了基因預(yù)測的短時睡眠與心衰之間存在因果關(guān)系。

1.1.5 腦卒中

Wang等[16]通過薈萃分析指出，長時睡眠(≥8 h/d)使腦卒中發(fā)生風(fēng)險和死亡風(fēng)險分別增加71%和141%，而短時睡眠分別增加33%和37%。區(qū)分缺血性和出血性腦卒中，有研究[17-18]證實長時睡眠與缺血性腦卒中風(fēng)險增加有關(guān)，短時睡眠與之無顯著關(guān)聯(lián)，而Wang等[16]證明出血性腦卒中風(fēng)險與睡眠時長無關(guān)。

1.2 發(fā)生機制

1.2.1 睡眠不足

Holmer等[19]指出，睡眠不足可能主要通過影響血管內(nèi)皮功能，加速血管老化而增加CVD風(fēng)險，睡眠不足造成血管內(nèi)皮功能障礙的內(nèi)在機制包括：(1)以C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α和白介素-6水平升高為主要表現(xiàn)的血管炎癥反應(yīng)激活和由炎癥導(dǎo)致的活性氧自由基增加；(2)以高交感神經(jīng)活性為特征的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)；(3)一氧化氮、內(nèi)皮素-1釋放節(jié)律和血壓晝夜節(jié)律受損。除此之外，睡眠不足還通過加速糖尿病、肥胖和代謝綜合征等代謝性疾病進展來促進CVD的發(fā)生和發(fā)展[20]。最新的一項實驗性研究[21]揭示了睡眠影響動脈粥樣硬化的一項重要神經(jīng)免疫機制，該研究證實睡眠片段化可通過減少促食欲素的產(chǎn)生，解除促食欲素對骨髓中表達(dá)其相應(yīng)受體的前中性粒細(xì)胞產(chǎn)生巨噬細(xì)胞集落刺激因子1的抑制，進而引起與動脈粥樣硬化斑塊形成密切相關(guān)的Ly-6Chi單核細(xì)胞生成增加，并加速動脈粥樣硬化的進展(見圖1)。

圖1 睡眠不足引起CVD的機制

1.2.2 睡眠過多

目前關(guān)于睡眠時間過長引起CVD風(fēng)險增加的機制存在較大爭議，Ai等[22]通過孟德爾隨機化分析證明短時睡眠是動脈高血壓、慢性缺血性心臟病、冠狀動脈疾病和MI的因果風(fēng)險因素，然而基因預(yù)測的長時睡眠與CVD無因果關(guān)聯(lián)。較早的研究[23]認(rèn)為長時睡眠與CVD的相關(guān)性更多是因為混雜因素的影響，如抑郁癥狀、低社會經(jīng)濟地位、失業(yè)、低體力活動水平和未發(fā)現(xiàn)的共病等。而新近研究[24-25]發(fā)現(xiàn)，長時睡眠與高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)高水平有關(guān)。hs-CRP是一種理想的CVD標(biāo)志物，與CVD發(fā)生密切相關(guān)，對CVD風(fēng)險有良好的預(yù)測作用[26]。也有研究[27]從病理生理學(xué)角度指出，動脈硬化和血壓變異性增加可能在長時睡眠增加CVD風(fēng)險的機制中處于關(guān)鍵地位。

2 不規(guī)律睡眠行為與CVD

2.1 概述

晝夜節(jié)律是指一種周期約為24 h的受生物鐘調(diào)控的生物節(jié)律，它使人體能適應(yīng)晝夜周期帶來的波動變化，使內(nèi)部生物功能與外界環(huán)境變化保持一致[28]。心血管系統(tǒng)中也有晝夜節(jié)律時鐘的存在，其調(diào)控機制體現(xiàn)在兩方面：一方面通過自主神經(jīng)系統(tǒng)和激素分泌節(jié)律進行調(diào)節(jié)，另一方面心臟組織本身存在局部時鐘基因表達(dá)，外周其他器官組織如腎臟等的晝夜節(jié)律也可能參與其中[29]。個體的睡眠覺醒節(jié)律會受到自身不良習(xí)慣如熬夜、社會時差以及諸多外在不可抗因素如出國時差或倒班的影響，這些主動或被動的不規(guī)律睡眠行為會直接引起節(jié)律失同步即內(nèi)部生物鐘功能與外界環(huán)境時間的分離，最終造成晝夜節(jié)律失調(diào)[30]。

2.2 熬夜

熬夜是中國人群特別是青壯年群體中較為常見的不良睡眠習(xí)慣，其主要特征是入睡時間主動延后，而又因為受日常工作要求、社會時鐘以及氣溫和光照等自然刺激因素的影響，往往會導(dǎo)致睡眠時長不足和睡眠節(jié)律受損。一項關(guān)于睡眠起始時間與心臟代謝生物標(biāo)志物關(guān)系的橫斷面研究[31]發(fā)現(xiàn)，睡眠起始時間延后與高密度脂蛋白水平降低以及甘油三酯和低密度脂蛋白水平升高有關(guān)，此結(jié)果提示熬夜可能會引起CVD風(fēng)險增加。Fan等[32]調(diào)查了中老年人群中就寢時間、蘇醒時間和睡眠中點與MI發(fā)生率的關(guān)系，睡眠中點即從就寢到蘇醒這一段時間中位于中間位置的時間點，可反映睡眠時相的偏移情況，結(jié)果顯示相較于晚上10—11點，工作日就寢時間晚于午夜12點會使MI的發(fā)生風(fēng)險增加63%，而晚蘇醒時間、睡眠中點延后和休息日晚就寢時間與MI發(fā)生無關(guān)。Yan等[33]也發(fā)現(xiàn)工作日就寢時間晚于午夜12點和位于晚上11—12點會使充血性心衰風(fēng)險分別增加56%和25%。

2.3 倒班

倒班行為引起的晝夜節(jié)律紊亂與健康的關(guān)系是當(dāng)前的研究熱點。倒班是世界范圍內(nèi)一種常見的工作形式，通常是指在非常規(guī)時間工作的工作制度，包括夜班和輪班等。許多流行病學(xué)證據(jù)證明，倒班與CVD風(fēng)險增加有關(guān)，包括CHD[34-35]和房顫[35]。而關(guān)于高血壓，一篇薈萃分析[36]發(fā)現(xiàn)，倒班工作與高血壓無顯著關(guān)聯(lián)，但與收縮壓和舒張壓的升高有關(guān)。該研究還區(qū)分了三種倒班類型：僅夜班、包含或不包含夜班的輪班，結(jié)果顯示相比于非倒班人群，僅夜班人群的收縮壓和舒張壓分別升高2.52 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)和1.76 mm Hg，包含與不包含夜班的輪班人群收縮壓分別升高0.65 mm Hg和1.28 mm Hg，舒張壓無顯著差異。Gamboa Madeira等[37]研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常白天工作，夜班工作使CVD死亡風(fēng)險增加15%。Morris等[38-39]的隨機對照試驗通過模擬倒班條件發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律失調(diào)(持續(xù)3 d的12 h反向行為周期與環(huán)境周期)會引起血壓升高，血清白介素-6、腫瘤壞死因子-α、C反應(yīng)蛋白和hs-CRP等炎性介質(zhì)水平升高，降低清醒時迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)強度和腎上腺素排泄率，從血壓、炎癥反應(yīng)和自主神經(jīng)功能失調(diào)的角度解釋了倒班引起心血管風(fēng)險增高的原因。

3 臨床應(yīng)用

3.1 改善睡眠時長

不良睡眠習(xí)慣與CVD的發(fā)生有顯著的相關(guān)性，而睡眠習(xí)慣作為一種可改變的個人行為因素，對其采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施對于預(yù)防CVD的發(fā)生以及改善患者病情有重要意義。Baron等[40]通過采取6周技術(shù)輔助的睡眠行為干預(yù)措施，有效地改善了成人每晚睡眠<7 h的睡眠時長以及24 h的收縮壓和舒張壓，干預(yù)措施包括可穿戴睡眠追蹤器、智能手機應(yīng)用程序、每周的教學(xué)課程和簡短的電話指導(dǎo)。針對CVD患者，有證據(jù)表明改善其睡眠時長和質(zhì)量對于患者的病情有積極意義。在國內(nèi)的一項臨床試驗[41]中，采取心理輔導(dǎo)、睡眠行為指導(dǎo)和適宜運動以及創(chuàng)造舒適睡眠環(huán)境等改善睡眠的干預(yù)措施后，慢性心衰患者心率變異性和心功能指標(biāo)均有所改善，反映出改善睡眠在慢性心衰患者治療中的積極作用。

3.2 改善晝夜節(jié)律

3.2.1 光照治療

對于倒班人群，Hannemann等[42]研究證實，通過在每次夜班前與非夜班的早晨給予光照治療，12周后光照治療組輪班工人杓型血壓的比例由29%增加至58%，說明其晝夜血壓節(jié)律得到顯著改善。另外還觀察到光照治療組口服葡萄糖耐量試驗中血糖水平較前降低22%，而血清胰島素水平無明顯變化，提示其胰島素敏感性增強。褪黑素和皮質(zhì)醇水平晝夜節(jié)律在光照治療后無明顯改變，但光照組中血漿甲氧基腎上腺素和非甲氧基腎上腺素水平較前顯著降低，提示光照治療可能通過降低血兒茶酚胺水平來改善晝夜血壓節(jié)律和糖耐量。

3.2.2 褪黑素

褪黑素在晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)中起重要作用，是機體產(chǎn)生的一種重要的睡眠調(diào)節(jié)因子，Hadi等[43]的薈萃分析指出，與對照組相比，補充褪黑素可使收縮壓和舒張壓分別降低3.43 mm Hg和3.33 mm Hg。另外，Hoseini等[44]發(fā)現(xiàn)在射血分?jǐn)?shù)降低性心衰患者中給予24周褪黑素片(10 mg/d，口服)能有效地改善其肱動脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張功能，內(nèi)皮依賴性舒張功能是評價血管內(nèi)皮功能的常用方法，是預(yù)測心衰患者臨床結(jié)局的可靠指標(biāo)，因此該研究結(jié)果提示褪黑素可能有利于改善心衰患者的預(yù)后。

4 總結(jié)

綜上所述，異常睡眠時長和不規(guī)律睡眠行為與多種CVD的相關(guān)性已得到眾多流行病學(xué)證據(jù)的有力證明。在機制方面雖然目前已發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)、自主神經(jīng)、晝夜節(jié)律以及促食欲素介導(dǎo)的神經(jīng)免疫等在異常睡眠模式促進CVD發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，但背后的諸多機制仍未完全闡明，特別是長時睡眠引起CVD風(fēng)險增加的原因有待進一步探索與確證。睡眠相關(guān)的干預(yù)措施在CVD臨床中的應(yīng)用已初見成效，未來仍需更多的臨床研究以指導(dǎo)和保障有不良睡眠習(xí)慣者、倒班工作者和CVD患者的睡眠行為和心血管健康。