李依珂 高艷香 李青 郭紫玉 鄭金剛

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中日友好醫(yī)院(中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所)心臟科，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院心臟科，北京 100029；3.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院 中日友好臨床醫(yī)學(xué)院 中日友好醫(yī)院心臟科，北京 100029)

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)是指在冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)中血管直徑<400 μm的部分，由前微動(dòng)脈、微動(dòng)脈和毛細(xì)血管構(gòu)成，所產(chǎn)生的血流阻力約占總冠狀動(dòng)脈血管的95%，并能根據(jù)心肌組織代謝的需要，不斷地調(diào)整和分配冠狀動(dòng)脈血流[1]。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)包括微循環(huán)結(jié)構(gòu)和/或功能的異常，如冠狀動(dòng)脈微血管稀疏和/或迂曲以及冠狀動(dòng)脈微血管舒張能力降低和/或阻塞(微血管痙攣)，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)無法調(diào)節(jié)心肌灌注以適應(yīng)心肌的氧需求[2]。依據(jù)微循環(huán)功能可將CMD分為不同的亞型[3]：(1)微血管結(jié)構(gòu)重塑；(2)微血管痙攣；(3)微血管結(jié)構(gòu)重塑和微血管痙攣。研究[4-6]表明，CMD在有癥狀的非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(ischemia with non-obstructive coronary artery disease，INOCA)人群中發(fā)生的比例為20%～50%。此外，一項(xiàng)隨訪研究[7]發(fā)現(xiàn)，存在CMD的INOCA患者的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生率是無CMD患者的2倍。在急性心肌梗死患者中，即使通過冠狀動(dòng)脈介入治療開通梗阻血管，仍有30%～50%的患者出現(xiàn)心肌血流量減少或心肌灌注延遲，這種現(xiàn)象被稱為“無復(fù)流”，它與血流中斷后急性恢復(fù)引起的CMD有關(guān)[8]。介入治療術(shù)后，出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象的患者術(shù)后30 d和1年的死亡率分別是心肌正常灌注患者的2倍和3倍[9]。CMD在射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)、肥厚型心肌病、糖尿病心臟病以及高血壓心臟病等多種心血管疾病的病理生理機(jī)制中發(fā)揮作用[10]。有研究[8]報(bào)道血管平滑肌收縮力異常、內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、微血管炎癥反應(yīng)以及自主神經(jīng)功能異常參與CMD的發(fā)生。由于缺乏有效的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估手段，CMD的機(jī)制還遠(yuǎn)未闡明。因此，冠狀動(dòng)脈微血管功能的評(píng)估方法的進(jìn)步和更新，對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層及機(jī)制研究都有重要意義。

相比非侵入性技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層成像、心臟磁共振和經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖等，侵入性檢測(cè)方法可提供更加及時(shí)和準(zhǔn)確的信息。評(píng)價(jià)微循環(huán)功能的有創(chuàng)指標(biāo)主要包括：冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve，CFR)、微血管阻力指數(shù)(index of microvascular resistance，IMR)、充血狀態(tài)下微血管阻力(hyperemic microvascular resistance，HMR)、TIMI計(jì)幀法(TIMI frame count，TFC)和TIMI心肌灌注分級(jí)(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)等[11]。在目前的研究中，有多種檢測(cè)方法可獲得上述指標(biāo)，更加簡(jiǎn)便及準(zhǔn)確的檢測(cè)方法也相繼出現(xiàn)并得到驗(yàn)證?，F(xiàn)就上述指標(biāo)的侵入性檢測(cè)方法的最新進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要論述。

1 CFR

當(dāng)心肌需氧量增加時(shí)，冠狀動(dòng)脈(包括心外膜血管及微血管)通過主動(dòng)調(diào)整其管徑大小以保證足夠的血流供應(yīng)，通過侵入性或非侵入性方法評(píng)估該項(xiàng)能力的指標(biāo)即為CFR。CFR定義為最大充血狀態(tài)時(shí)冠狀動(dòng)脈血流與靜息時(shí)冠狀動(dòng)脈血流的比值[12]。最大充血狀態(tài)可通過運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)或藥物刺激(腺苷或多巴酚丁胺)實(shí)現(xiàn)[13-14]，CFR不僅可通過侵入性的熱稀釋法或多普勒流速測(cè)量，也可通過非侵入性的正電子發(fā)射斷層成像、心臟磁共振和超聲心動(dòng)圖測(cè)量。非侵入性檢測(cè)方法往往存在準(zhǔn)確性不高、獲取信息有限以及費(fèi)用較高等缺點(diǎn)[10]。侵入性檢測(cè)CFR的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可在導(dǎo)管室介入操作中直接獲得，從而立即幫助術(shù)者進(jìn)行臨床決策或提供預(yù)后信息。

多普勒血流速度測(cè)量是通過在冠狀動(dòng)脈血管中置入多普勒速度導(dǎo)絲，分別記錄安靜狀態(tài)和充血狀態(tài)下血流的平均峰值速度，將充血狀態(tài)平均峰值速度除以靜息時(shí)平均峰值速度即可計(jì)算出CFR[15]。熱稀釋法需在冠狀動(dòng)脈中置入壓力-溫度傳感器導(dǎo)絲，將傳感器定位在冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端，通過指引導(dǎo)管向冠狀動(dòng)脈中注射生理鹽水，計(jì)算生理鹽水在靜息及充血狀態(tài)下通過的時(shí)間即可計(jì)算出CFR[16]，有研究[10]表明，CFR<2提示微循環(huán)功能障礙。盡管既往研究[15-17]表明，熱稀釋法所測(cè)得的CFR比多普勒流速測(cè)量所獲得的CFR值更加準(zhǔn)確，但根據(jù)目前最新的指南共識(shí)[18]，無足夠的證據(jù)支持更傾向于熱稀釋法或多普勒流速測(cè)量法。此外，CFR反映心外膜動(dòng)脈及微循環(huán)共同的血流狀態(tài)，但同時(shí)合并二者病變時(shí)，無法進(jìn)行區(qū)分[19]。此外，CFR還受到心率和血壓的影響，因此該指標(biāo)可重復(fù)性不強(qiáng)[20]，但仍是目前較為可靠的評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的方法。

通過檢測(cè)CFR，可協(xié)助診斷多種冠狀動(dòng)脈微循環(huán)疾病并進(jìn)行危險(xiǎn)程度的分層。在INOCA患者中，CFR<2是MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[21]。Kelshiker等[22]在一項(xiàng)納入59 740例患者的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，CFR的異常與更高的全因死亡率和MACE的發(fā)生率相關(guān)，在急性冠脈綜合征、心力衰竭、心臟移植和糖尿病患者中，與CFR正常的患者相比，CFR異?；颊叩腗ACE發(fā)生率是CFR正?；颊叩?～7倍。在接受了選擇性經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者中，PCI術(shù)后CFR<2.5可預(yù)測(cè)1個(gè)月內(nèi)心絞痛的復(fù)發(fā)[23]。因此CFR的檢測(cè)在診斷冠狀動(dòng)脈微循環(huán)疾病及評(píng)估預(yù)后方面有較好的臨床價(jià)值和應(yīng)用前景。有研究[24]表明，在應(yīng)激性心肌病中，可觀察到疾病急性期微血管血流量和CFR值的減少，表明CMD可能參與應(yīng)激性心肌病的發(fā)病機(jī)制。CMD同樣參與淀粉樣變的發(fā)病機(jī)制，包括心肌內(nèi)動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)變化以及血管周圍和間質(zhì)淀粉樣蛋白沉積。Al Suwaidi等[25]研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性淀粉樣變患者的心絞痛癥狀與異常的CFR值相關(guān)，但目前無更多相關(guān)的研究。

2 IMR

在急性ST段抬高心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)患者中，介入治療后即刻檢測(cè)IMR可預(yù)測(cè)長(zhǎng)期臨床預(yù)后，從而對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。行介入治療后心臟移植術(shù)后患者的IMR值與術(shù)后急性移植排斥反應(yīng)的發(fā)生及10年隨訪過程中MACE的發(fā)生率相關(guān)，因此通過測(cè)量IMR可幫助識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)較高的心臟移植患者[32]。此外越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，CMD在HFpEF的病理生理變化中發(fā)揮重要作用。在一項(xiàng)觀察性研究[33]中，超過1/3的HFpEF患者CFR明顯下降，IMR明顯增高，這部分患者在隨訪過程中也表現(xiàn)出更高的死亡率和心力衰竭再住院率。

盡管IMR可更好地反映微循環(huán)的情況，但其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用仍非常有限，這主要與額外的操作時(shí)間、成本以及技術(shù)的復(fù)雜性有關(guān)。因此，一種新型的無需壓力導(dǎo)絲，基于血管造影獲得的IMR(angio-IMR)越來越受到人們的關(guān)注。angio-IMR的計(jì)算需用商業(yè)化軟件(FlashAngio，Rainmed)，具體包括三個(gè)步驟。首先，對(duì)目標(biāo)血管的近端及遠(yuǎn)端進(jìn)行三維重建。其次，根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影計(jì)算血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)。簡(jiǎn)單來說，預(yù)計(jì)充血狀態(tài)下的主動(dòng)脈壓(Pa)取決于操作過程中獲得的平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)。當(dāng)MAP≥95 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)時(shí)，Pa=MAP×0.2；當(dāng)MAP<95 mm Hg時(shí)，Pa=MAP×0.15。采用TFC計(jì)算出舒張期靜息流速(Vdiastole)。根據(jù)Vdiastole及Pa計(jì)算出冠狀動(dòng)脈血管壓力下降的值(ΔP)，基于血管造影的FFR(angio-FFR)=(Pa-ΔP)/Pa。最后，根據(jù)公式計(jì)算出angio-IMR=Pa×angio-FFR×(血管長(zhǎng)度/K×Vdiastole)，血管長(zhǎng)度即造影劑從冠狀動(dòng)脈近端到遠(yuǎn)端的長(zhǎng)度，K是一個(gè)常數(shù)，用于調(diào)整靜息和充血狀態(tài)下血流速度的差異[34-35]。相關(guān)研究表明，angio-IMR與傳統(tǒng)方法測(cè)得的IMR高度一致，ROC曲線下面積為0.899，診斷準(zhǔn)確性為80.6%。此外，在STEMI患者中，angio-IMR>40 U與心源性死亡或因心力衰竭再次入院顯著相關(guān)[35]。盡管angio-IMR與熱稀釋法測(cè)得的IMR高度相關(guān)，但angio-IMR是一種基于血管成像的方法，它的準(zhǔn)確性取決于圖像的質(zhì)量和圖像的最佳投射位置，然而在實(shí)際中，有相當(dāng)一部分患者因?yàn)檠茉煊皥D像質(zhì)量不合格而無法計(jì)算angio-IMR。但angio-IMR無需壓力導(dǎo)線即可評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，具有極大的便利性和成本效益，應(yīng)用前景廣闊，今后或可通過優(yōu)化血管造影的步驟、操作、儀器或軟件確保更好的造影圖像質(zhì)量，從而獲得更加穩(wěn)定及準(zhǔn)確的結(jié)果。

3 HMR

HMR測(cè)量的理論原理與基于熱稀釋法測(cè)量的IMR相似，HMR是通過多普勒衍生技術(shù)來評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的有創(chuàng)檢測(cè)方法。HMR定義為在最大充血狀態(tài)下，血管遠(yuǎn)端平均壓力與平均峰值流速的比值。有研究[36]發(fā)現(xiàn)，HMR相較于CFR更能區(qū)別出預(yù)后不佳的高危微循環(huán)受損患者。然而，關(guān)于HMR的最佳臨界值目前尚無統(tǒng)一的結(jié)論，一項(xiàng)關(guān)于無阻塞性冠狀動(dòng)脈狹窄患者的研究[37]顯示，HMR≥1.9與復(fù)發(fā)性心絞痛獨(dú)立相關(guān)，而其他研究[38]則提出了更嚴(yán)格的微循環(huán)障礙診斷的臨界值，即HMR≥2.5。關(guān)于HMR的臨界值仍存在爭(zhēng)議，因此HMR的使用不如IMR廣泛。但與IMR類似，在STEMI患者中，HMR的升高與長(zhǎng)期的MACE發(fā)生相關(guān)[39]。在INOCA患者中，HMR除以基線的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力可預(yù)測(cè)長(zhǎng)期生存率，其預(yù)測(cè)價(jià)值高于CFR[40]。未來可開展更多的臨床研究來充分評(píng)估HMR的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 TFC

TFC是冠狀動(dòng)脈造影衍生的一個(gè)指標(biāo)，計(jì)數(shù)的起點(diǎn)是造影劑第一次接觸冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)壁兩側(cè)，終點(diǎn)是造影劑到達(dá)血管遠(yuǎn)端標(biāo)記，運(yùn)用數(shù)幀法計(jì)算造影劑從起點(diǎn)到終點(diǎn)所需幀數(shù)，以評(píng)估冠狀動(dòng)脈血流量。由于冠狀動(dòng)脈血管各支長(zhǎng)度不同，前降支TFC除以1.7即校正后的TIMI計(jì)幀法(corrected TIMI frame count，CTFC)[41]。在INOCA患者中，CTFC>27表明靜息血流受損，這往往提示存在CMD[42]。介入治療后較低的CTFC值與心臟功能的恢復(fù)及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低密切相關(guān)[43]。在冠狀動(dòng)脈慢血流的患者中，升高的CTFC也被證明是MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR=1.476)[44]。CTFC具有簡(jiǎn)便及重復(fù)性好的優(yōu)點(diǎn)，但其提示預(yù)后的價(jià)值并不明確[45]。因此，TFC僅能粗略地評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能，其診斷及預(yù)后價(jià)值均有限，從而限制了其在臨床中的應(yīng)用。

5 TMPG

TMPG是一種簡(jiǎn)單和耗費(fèi)較少的評(píng)價(jià)介入術(shù)后心肌灌注的指標(biāo)[46]。在PCI手術(shù)結(jié)束時(shí)，將200 μg硝酸甘油注射到冠狀動(dòng)脈內(nèi)，接著從兩個(gè)不同的角度記錄冠狀動(dòng)脈造影，要保證造影劑有充足的時(shí)間在微循環(huán)內(nèi)進(jìn)行充盈和排空。根據(jù)Gibson等[47]的方法定義：0級(jí)，罪犯血管供血區(qū)域未見明顯組織灌注；1級(jí)，組織緩慢顯影，造影劑停留時(shí)間長(zhǎng)；2級(jí)，組織顯影緩慢，造影劑排空時(shí)間略長(zhǎng)(>3個(gè)心動(dòng)周期)；3級(jí)，組織顯影和排空正常，無造影劑滯留。有研究[46]表明，不同觀察者之間這一分級(jí)的重復(fù)性為76%。

有研究[48]使用數(shù)幀法計(jì)算從造影劑開始充盈心肌到排空的時(shí)間從而得到一個(gè)新的指標(biāo)TIMI心肌灌注幀數(shù)(TIMI myocardial perfusion frame counting，TMP-FC)，與傳統(tǒng)的評(píng)估微循環(huán)的冠狀動(dòng)脈造影指標(biāo)CTFC和TMPG相比，TMP-FC有相似的特異性，但其診斷CMD的敏感性更高。但同CTFC類似，TMPG及TMP-FC均是簡(jiǎn)單和粗略評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的方法，通過造影劑的充盈情況判斷冠狀動(dòng)脈微循環(huán)是否充分灌注，對(duì)于PCI術(shù)后患者的預(yù)后有一定提示意義，但因其具有較強(qiáng)的主觀性，且為等級(jí)資料，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)有一定限制，因而其臨床應(yīng)用價(jià)值有限。

6 結(jié)語

越來越多的研究表明，CMD在缺血性INOCA、急性心肌梗死血運(yùn)重建后無復(fù)流現(xiàn)象以及HFpEF的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，且與肥厚型心肌病、糖尿病心臟病和高血壓心臟病等心血管疾病密切相關(guān)[8]。因此，更好地了解和檢測(cè)CMD具有重要的臨床意義。此外，通過監(jiān)測(cè)冠狀動(dòng)脈微血管相關(guān)參數(shù)，可更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)不同治療方法的效果，從而更好地制定治療策略。

相比于非侵入性檢查，侵入性冠狀動(dòng)脈微血管功能評(píng)估更加昂貴且耗時(shí)，但它可較為直接地提供關(guān)鍵的冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，更加精確地評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能。由于CMD機(jī)制復(fù)雜且有時(shí)和冠狀動(dòng)脈大血管病變相互重疊，為進(jìn)一步了解及評(píng)價(jià)微循環(huán)功能帶來了巨大挑戰(zhàn)。因每種檢查方法各有優(yōu)劣，目前介入心臟病學(xué)專家提出了聯(lián)合采取多種侵入性方法來評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能。期待隨著介入技術(shù)的發(fā)展，能出現(xiàn)更加準(zhǔn)確、客觀及經(jīng)濟(jì)的檢查技術(shù)來評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能，從而為CMD患者的診斷和治療提供幫助，增加該類患者的臨床獲益。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突