苗逸群，劉文文，趙淑良，姜匯敏，李亞男，滕 平，王愛華，張媛媛

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，山東 濰坊 261053；2.濰坊市婦幼保健院產(chǎn)房，山東 濰坊 261011)

臍靜脈置管是指新生兒臍靜脈尚未關(guān)閉，將一次性硅膠導(dǎo)管插入臍靜脈，經(jīng)靜脈導(dǎo)管置入下腔靜脈的一種中心靜脈置管術(shù)[1]。臍靜脈置管操作簡單且成功率高，可在新生兒生后迅速建立靜脈通路，降低由高滲溶液引起的皮下壞死風(fēng)險，還能避免因反復(fù)穿刺給新生兒帶來的疼痛及損傷，是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(neonatal intensive care unit, NICU)救治危重新生兒的重要技術(shù)[2]。但臍靜脈置管作為一種侵入性操作，可能伴發(fā)多種并發(fā)癥，其中中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染(central line-associated bloodstream infection，CLABSI)是最常見且嚴(yán)重的感染性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響新生兒的治療成效及生存質(zhì)量[3]。因此構(gòu)建一個有效、直觀的風(fēng)險預(yù)測模型，對NICU新生兒臍靜脈置管血流感染進(jìn)行風(fēng)險篩查及早期干預(yù)，是降低感染發(fā)病率的關(guān)鍵。目前國內(nèi)尚無適用于NICU新生兒臍靜脈置管血流感染的風(fēng)險預(yù)測模型?；诖吮狙芯繕?gòu)建并驗證NICU新生兒臍靜脈置管血流感染風(fēng)險預(yù)測模型，旨在為醫(yī)務(wù)人員早期監(jiān)測及精準(zhǔn)預(yù)防提供便捷的工具。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2020年7月—2022年7月濰坊市某三甲醫(yī)院NICU內(nèi)行臍靜脈置管的新生兒為研究對象。2020年7月—2021年12月納入的病例作為建模組，根據(jù)是否感染分為感染組和非感染組，2022年1—7月收集的病例作為驗證組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡<37 W；(2)新生兒臍帶未干結(jié)，臍靜脈血管未閉鎖，符合臍靜脈置管術(shù)適應(yīng)證；(3)首次使用臍靜脈置管，置管時間超過24 h；(4)新生兒各項臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)新生兒存在器官或系統(tǒng)發(fā)育畸形；(2)入院時即存在感染征象；(3)凝血功能異常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)通過(濰坊婦幼科研批第158號)。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 臍靜脈置管血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)依照《新生兒臍靜脈置管相關(guān)并發(fā)癥防控指南》[4]：留置或拔除臍靜脈置管48 h內(nèi)的新生兒出現(xiàn)明顯感染癥狀，即發(fā)熱、寒戰(zhàn)或低血壓等，且除臍靜脈置管外無其他明確感染源；同時采集導(dǎo)管血和外周血進(jìn)行培養(yǎng)，若兩者培養(yǎng)分離到同一種病原體，且導(dǎo)管血培養(yǎng)陽性的時間早于外周血>2 h，則診斷為臍靜脈置管血流感染。病原學(xué)監(jiān)測細(xì)菌分離培養(yǎng)嚴(yán)格按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》，通過細(xì)菌鑒定藥敏系統(tǒng)(法國梅里埃公司)，采用VITEK 2 Compact微生物全自動分析儀和配套試劑藥敏鑒定卡片進(jìn)行細(xì)菌種類鑒定。

1.2.2 資料收集方法 基于文獻(xiàn)回顧及專家討論，納入18個可能影響臍靜脈置管血流感染的因素。具體包括以下內(nèi)容，(1)新生兒基本信息：胎齡、出生體重、新生兒窒息史、機(jī)械通氣史、輸血治療史、經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管(PICC)治療史、肺表面活性物質(zhì)的使用、喂養(yǎng)方式；(2)置管相關(guān)信息：置管人員、置管前泡管方式、置管日齡、置管總時間、穿刺次數(shù)；(3)出生后第一次血常規(guī)參數(shù)：白細(xì)胞、清蛋白、血紅蛋白、血小板計數(shù)、總膽紅素。所有數(shù)據(jù)由統(tǒng)一培訓(xùn)的研究人員通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)、護(hù)理文書系統(tǒng)、病案室檔案等獲取。收集過程中嚴(yán)格遵循保密原則，調(diào)查完成后由專人保管，并對其所有數(shù)據(jù)進(jìn)行核實。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 最終納入2020年7月—2021年12月符合標(biāo)準(zhǔn)的447例新生兒作為建模組，根據(jù)是否感染分為感染組34例，非感染組413例，感染發(fā)病率為7.6%。將2022年1—7月收集的225例新生兒作為驗證組。研究人群篩選流程見圖1。建模組新生兒血微生物培養(yǎng)中共檢出49株病原菌，其中革蘭陽性(G+)菌20株(40.8%)，主要為表皮葡萄球菌8株(16.3%)，溶血性葡萄球菌5株(10.2%)，金黃色葡萄球菌3株(6.1%)，屎腸球菌、其他G+菌各2株(分別占4.1%)；革蘭陰性(G-)菌26株(53.1%)，主要為肺炎克雷伯菌12株(24.5%)，大腸埃希菌6株(12.2%)，陰溝腸桿菌4株(8.2%)，鮑曼不動桿菌、其他G-菌各2株(分別占4.1%)；真菌3株(6.1%)，白念珠菌、光滑念珠菌、其他真菌各1株(分別占2.0%)。

圖1 研究對象篩選流程圖

2.2 NICU新生兒臍靜脈置管血流感染單因素分析 建模組NICU新生兒臍靜脈置管血流感染單因素分析結(jié)果顯示，新生兒窒息史、肺表面活性物質(zhì)的使用、喂養(yǎng)方式、置管人員、置管前泡管方式、置管日齡、血紅蛋白、血小板計數(shù)、總膽紅素與NICU新生兒臍靜脈置管血流感染的發(fā)生無關(guān)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；不同出生體重、置管總時間、機(jī)械通氣史、PICC治療史、輸血治療史、清蛋白水平、穿刺次數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)的NICU新生兒臍靜脈置管血流感染發(fā)病率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 NICU新生兒臍靜脈置管血流感染的單因素分析

2.3 NICU新生兒臍靜脈置管血流感染多因素logistic回歸分析 將出生體重<1 500 g(0=否；1=是)、置管總時間>7 d(0=否；1=是)、機(jī)械通氣史(0=否；1=是)、PICC治療史(0=否；1=是)、輸血治療史(0=否；1=是)、清蛋白<35 g/L(0=否；1=是)、穿刺次數(shù)>2次(0=否；1=是)、白細(xì)胞計數(shù)(原值)、胎齡(原值)作為自變量，是否發(fā)生臍靜脈置管血流感染作為因變量納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，置管總時間>7 d、出生體重<1 500 g、清蛋白<35 g/L、穿刺次數(shù)>2次、機(jī)械通氣史、PICC治療史是NICU新生兒發(fā)生臍靜脈置管血流感染的獨(dú)立危險因素(均P<0.05)，見表2。

表2 NICU新生兒臍靜脈置管血流感染的多因素logistic回歸分析

2.4 NICU新生兒臍靜脈置管血流感染風(fēng)險的列線圖構(gòu)建及檢驗效能評價 根據(jù)logistic回歸分析結(jié)果，本研究擬合的回歸方程為Logit(P)=-7.045+0.989×置管總時間>7 d+1.607×出生體重<1 500 g+1.854×清蛋白<35 g/L+1.749×穿刺次數(shù)>2次+0.950×機(jī)械通氣史+1.382×PICC治療史，并將其繪制成列線圖，見圖2；Hosmer-Lemeshow結(jié)果顯示，χ2=9.235，P=0.323；Calibration圖顯示校準(zhǔn)曲線與理想曲線基本重合，見圖3；建模組受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.866(95%CI: 0.784～0.947)，約登指數(shù)為0.642，最優(yōu)截斷點(diǎn)為0.066，在最優(yōu)截斷點(diǎn)靈敏度為0.853，特異度為0.789，見圖4；驗證組ROC曲線下面積為0.837(95%CI: 0.744～0.930)，約登指數(shù)為0.549，靈敏度為0.700，特異度為0.849，見圖5。

圖2 NICU新生兒臍靜脈置管血流感染列線圖

圖3 列線圖預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線圖

圖4 建模組ROC曲線圖

圖5 驗證組ROC曲線

3 討論

本次研究選取的447例行臍靜脈置管的新生兒中，發(fā)生血流感染34例，感染發(fā)病率為7.6%，低于相關(guān)研究[5]報道的10%左右，可能與本研究中臍靜脈置管總體留置時間相對偏短有關(guān)。病原菌檢查結(jié)果顯示，NICU新生兒臍靜脈置管血流感染病原菌主要以G-菌為主，最常見的是肺炎克雷伯菌，與Ardura等[6]研究結(jié)果一致，但也有研究[7]稱G+菌為新生兒CLABSI最常見的病原體。而真菌感染呈散發(fā)狀態(tài)，NICU常規(guī)預(yù)防性使用氟康唑明顯降低了新生兒的真菌感染率[8]。不少醫(yī)護(hù)人員通過在臍根部局部應(yīng)用抗菌藥物軟膏降低細(xì)菌定植率，但適用于新生兒的抗菌藥物軟膏抗菌譜均較窄，還可能造成真菌感染及抗菌藥物耐藥，國內(nèi)指南尚不推薦在臍根部常規(guī)使用抗菌藥物軟膏[9]。目前有研究證明，新生兒使用抗生素鎖[10](即抗生素封管)可有效減少細(xì)菌在管腔中定植，由于缺少大樣本多中心研究，其利弊尚存在爭議[11]，后續(xù)仍需進(jìn)一步通過前瞻性隨機(jī)對照試驗提供循證依據(jù)。

本研究顯示，留置總時間>7 d是NICU新生兒發(fā)生臍靜脈置管血流感染的獨(dú)立危險因素，與Yumani等[12]的結(jié)果一致，其研究表明臍靜脈置管留置總時間>7 d的新生兒發(fā)生CLABSI的風(fēng)險是留置≤7 d新生兒的5.48倍。Sanderson等[13]也發(fā)現(xiàn)1周內(nèi)選擇性拔除臍靜脈置管能明顯降低CLABSI。臍靜脈置管術(shù)為危重新生兒建立了有效血管通道，但隨著臍靜脈置管留置時間的延長，細(xì)菌容易黏附在導(dǎo)管上并迅速繁殖，在血流沖擊下靜脈內(nèi)膜易發(fā)生靜脈炎及感染等并發(fā)癥。盡管臍靜脈置管留置時程與CLABSI之間的正向相關(guān)性已被證實，臍靜脈置管最佳留置時程尚無確定的依據(jù)和指南[2]，今后應(yīng)進(jìn)行大樣本隨機(jī)對照研究加以完善。本研究提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)每日對導(dǎo)管通路進(jìn)行風(fēng)險效益評估，盡量縮短臍靜脈置管時間以保證留置管道的安全，一旦完成主要治療或有感染依據(jù)盡早拔管。

本研究顯示，極低出生體重兒是NICU新生兒發(fā)生臍靜脈置管血流感染的獨(dú)立預(yù)測因子，中國新生兒重癥監(jiān)護(hù)室協(xié)作性質(zhì)量改進(jìn)研究協(xié)作組[14]也證實，CLABSI發(fā)病率會隨出生體重的下降呈上升趨勢。分析原因，極低出生體重兒身體機(jī)能極不完善，臍帶與正常新生兒相比扭曲偏細(xì)，靜脈壁相對更薄，加大了置管難度及感染風(fēng)險。此外，極低出生體重兒危急情況相對更多，短期內(nèi)可能會被靜脈注射或滴注各種搶救藥物、血液制品及靜脈營養(yǎng)液[15]，臍靜脈導(dǎo)管操作次數(shù)的增加提高了導(dǎo)管污染的概率。因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對極低出生體重兒重點(diǎn)監(jiān)護(hù)及管理，置管期間每班評估導(dǎo)管通暢度，觀察新生兒臍部有無滲血滲液、臍輪有無紅腫及腹部有無異常[16]。

清蛋白能在一定程度上反映機(jī)體營養(yǎng)狀況、病情危重程度。本研究結(jié)果顯示，清蛋白水平<35 g/L是NICU新生兒發(fā)生臍靜脈置管血流感染的獨(dú)立預(yù)測因子。分析原因，清蛋白水平高低與患兒免疫水平密切相關(guān)，機(jī)體清蛋白過低可通過促進(jìn)肉芽腫形成和減少膠原蛋白合成抑制先天免疫反應(yīng)[17]，進(jìn)而誘發(fā)患兒感染；此外，清蛋白水平下降還會影響抗菌藥物藥效[18]，導(dǎo)致新生兒臨床抗感染能力降低，加大感染風(fēng)險。因此監(jiān)測新生兒清蛋白水平對預(yù)測感染的發(fā)生具有重要的臨床意義。但目前清蛋白水平與CLABSI的關(guān)系研究較少，尚未受到研究人員重視，建議醫(yī)務(wù)人員定期檢測新生兒清蛋白水平，提高低清蛋白水平新生兒的營養(yǎng)支持，實施對癥治療，以提高新生兒免疫力。

穿刺次數(shù)>2次是NICU新生兒發(fā)生臍靜脈置管血流感染的獨(dú)立預(yù)測因子。目前穿刺人員均接受過置管專業(yè)培訓(xùn)，但多次或反復(fù)穿刺的情況仍難以避免。反復(fù)穿刺不僅容易導(dǎo)致皮膚表面的細(xì)菌進(jìn)入深靜脈導(dǎo)管從而釋放入血，還增加了無菌物品暴露空氣時間過長、手衛(wèi)生不嚴(yán)格等醫(yī)療性感染風(fēng)險，嚴(yán)重影響新生兒局部組織的抵抗、修復(fù)能力[19]。此外，穿刺次數(shù)過多會損傷血管內(nèi)壁，增加新生兒的疼痛體驗。因此，管理層應(yīng)加強(qiáng)對置管人員的培訓(xùn)[20]，定期考察操作技能，提高一針穿刺成功率；同時置管人員應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行手衛(wèi)生消毒及無菌操作，規(guī)范中心靜脈導(dǎo)管的維護(hù)，降低NICU新生兒臍靜脈置管血流感染發(fā)病率。

本研究顯示機(jī)械通氣史、PICC治療史是NICU新生兒發(fā)生臍靜脈置管血流感染的獨(dú)立預(yù)測因子，與相關(guān)研究[21-22]結(jié)果一致。分析原因，機(jī)械通氣主要用于呼吸衰竭的新生兒[23]，人工氣道建立后氣管直接對外，新生兒失去了正常的上呼吸道過濾作用，導(dǎo)致其非特異性免疫保護(hù)能力下降。此外，細(xì)菌從導(dǎo)管連接處進(jìn)入管腔是發(fā)生CLABSI的主要方式之一[24]，同時進(jìn)行PICC置管增加了新生兒交叉感染的可能，因此加強(qiáng)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的消毒是標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防的主要措施[25]。本研究提示醫(yī)務(wù)人員在臨床工作中應(yīng)嚴(yán)格把握侵入性管道的置管指征，降低環(huán)路中的交叉感染概率。目前也有研究顯示，臍靜脈置管聯(lián)合PICC方案更能滿足NICU新生兒靜脈輸液治療需求[26]，契合早產(chǎn)兒出生后早期腸外營養(yǎng)的治療需要[27]，但由于缺乏原始數(shù)據(jù)本研究沒有具體分析，其臨床效益需進(jìn)一步研究論證。

本研究構(gòu)建的預(yù)測模型除了包含新生兒基本情況、治療情況及置管信息，還納入了新生兒實驗室檢查指標(biāo)，便于醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行早期預(yù)防。此次使用列線圖呈現(xiàn)危險因素對感染風(fēng)險的貢獻(xiàn)度，不僅可將各項指標(biāo)可視、可讀化，還有利于醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行基于證據(jù)的個體化風(fēng)險預(yù)測。一般認(rèn)為，當(dāng)ROC曲線下面積為0.700～0.900時，提示模型預(yù)測效果較好。本研究建模組ROC曲線分析結(jié)果顯示，該模型的曲線下面積達(dá)0.866，預(yù)測模型的靈敏度和特異度分別為85.3%、78.9%，說明其診斷效能較佳；驗證組曲線下面積為0.837，說明本模型在驗證組中的區(qū)分度良好；校準(zhǔn)曲線為斜率接近于1的直線，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗χ2=9.235，P=0.323，表明該模型預(yù)測NICU新生兒臍靜脈置管血流感染風(fēng)險的準(zhǔn)確性良好。

綜上所述，置管總時間>7 d、出生體重<1 500 g、穿刺次數(shù)>2次、清蛋白<35 g/L、機(jī)械通氣史、PICC治療史是NICU新生兒發(fā)生臍靜脈置管血流感染的獨(dú)立危險因素，本研究構(gòu)建的NICU新生兒臍靜脈置管血流感染風(fēng)險列線圖模型經(jīng)驗證具有較好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，有助于醫(yī)護(hù)人員早期識別高危新生兒并及時采取干預(yù)措施，減輕導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥對新生兒造成的傷害。但本研究為回顧性、單中心研究，存在一定的局限性，需進(jìn)一步通過多中心、前瞻性試驗對模型進(jìn)行優(yōu)化及推廣。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。