陳 潔 陳 樹 武 劍

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇蘇州 215000

癌癥是全世界的主要公共衛(wèi)生問題之一，其中肺癌是癌癥患者病死的主要原因[1]。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）療法是治療腫瘤的一種新方式，通過阻斷T細胞或腫瘤細胞上的抑制信號，導(dǎo)致T細胞激活，從而增加抗腫瘤能力[2]。ICIs主要包括細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制劑、程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）抑制劑和程序性死亡蛋白配體1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）抑制劑等。信迪利單抗是一種抗PD-1單克隆抗體，可與PD-1結(jié)合，阻斷其與PD-L1和程序性死亡蛋白配體2（programmed cell death ligand-2，PD-L2）之間的免疫抑制反應(yīng)，從而增強抗腫瘤效應(yīng)[3]。然而，ICIs在增強抗腫瘤免疫反應(yīng)的同時可能引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse effects，irAEs），irAEs可以影響皮膚、胃腸道、肺、心臟等多個器官。風(fēng)濕相關(guān)的irAEs在病例報告中有所描述，其表現(xiàn)形式多種多樣，包括肌炎、關(guān)節(jié)炎、血管炎或風(fēng)濕性多肌痛等[4-7]。本文報道1例信迪利單抗治療非小細胞肺癌引起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動的案例。

1 病例資料

患者，男，69歲，身高165 cm，體重66 kg，2021年12月30日因“體檢發(fā)現(xiàn)肺部占位5 d”收入蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，既往有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史多年，間斷服用中成藥及非甾體類抗炎藥，否認其他既往史。入院查體：T 36.3℃，P 64次/min，R 16次/min，BP 128/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），雙手尺偏畸形，其余查體無特殊。實驗室檢查：白細胞計數(shù)5.1×1012/L、紅細胞計數(shù)4.47×1012/L、血紅蛋白量134 g/L、血小板計數(shù)174×109/L、中性粒細胞計數(shù)3.19×109/L，肝腎功能指標(biāo)正常。胸部增強CT（圖1）示：右肺上葉軟組織灶，大小約50 mm×45 mm，考慮肺癌；右上肺少許阻塞性炎癥；縱隔腫大淋巴結(jié)，雙側(cè)腋窩腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。

圖1 2022年1月4日胸部增強CT（右肺上葉近肺門處團塊軟組織密度影，大小約50 mm×45 mm）

2022年1月6日完善纖維支氣管鏡活檢，病理結(jié)果回報未取得腫瘤依據(jù)，遂于2022年1月20日行縱隔淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)，縱隔淋巴結(jié)病理示：差分化的癌，結(jié)合免疫組化結(jié)果，考慮低分化鱗癌。免疫組化：癌細胞CK（部分+），CK5/6（+），P40（+），P63（+），Ki-67（+，約60%），Syn（-），CgA（-），CD56（-），CK7（少量+），TTF-1（-），Napsin-A（-），ALK（D5F3）（-），PD-L1（22C3）（＜1%+）。臨床診斷：肺鱗癌Ⅲc期（T3N3M0）。給予信迪利單抗注射液[商品名：達伯舒，信達生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：10 ml∶100 mg，批號：DP2107010]200 mg，靜脈滴注（2022年2月5日）；吉西他濱（商品名：澤菲，江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030104，規(guī)格：0.2 g）1.4 g，靜脈滴注（2022年2月6日）；卡鉑（商品名：波貝，齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020180，規(guī)格：10 ml∶100 mg）0.45 g，靜脈滴注（2022年2月6日）。2月5日下午，患者訴雙手掌指關(guān)節(jié)及左膝關(guān)節(jié)腫脹疼痛，查體雙手尺側(cè)偏斜，雙手掌指關(guān)節(jié)及左膝關(guān)節(jié)腫脹、壓痛，膝關(guān)節(jié)處皮溫升高，并且伴有全身發(fā)熱，最高體溫38.5℃。完善相關(guān)檢查，結(jié)果回報：類風(fēng)濕因子180.0 IU/ml，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體＞400.0 RU/ml，紅細胞沉降率40 mm/h，C反應(yīng)蛋白53.90 mg/L，雙手正位片（圖2）：雙手掌指關(guān)節(jié)狹窄變形，腕關(guān)節(jié)間隙狹窄，部分閉合，關(guān)節(jié)面毛糙、模糊，雙手符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，基于28個關(guān)節(jié)的疾病活動度評分[8]（DAS 28評分）＞5.1分，為重度疾病活動。

圖2 2022年2月8日雙手正位片（雙手掌指關(guān)節(jié)狹窄變形，腕關(guān)節(jié)間隙狹窄，部分閉合，關(guān)節(jié)面毛糙、模糊，符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)）

予口服塞來昔布（國藥準(zhǔn)字H20213058，規(guī)格：0.2 g，用法：0.2 g，bid）后關(guān)節(jié)疼痛無明顯改善。2月9日起加用強的松（國藥準(zhǔn)字 H20033023，規(guī)格：5 mg，用法：10 mg，bid）口服，關(guān)節(jié)腫痛癥狀好轉(zhuǎn)，根據(jù)風(fēng)濕科醫(yī)師建議，2月11日起加用硫酸羥氯喹（商品名：紛樂，國藥準(zhǔn)字 H19990263，規(guī)格：0.1 g，用法：0.1 g，bid）改善病情。2月14日強的松逐漸減量至15 mg，qd。2月15日復(fù)查血常規(guī)：白細胞計數(shù)4.16×1012/L、紅細胞計數(shù)3.88×1012/L、血紅蛋白量118 g/L、血小板計數(shù)72×109/L、中性粒細胞計數(shù)2.77×109/L，考慮出現(xiàn)化療后骨髓抑制（Ⅱ級），遂停用硫酸羥氯喹，并予升血小板處理。因出現(xiàn)Ⅱ級骨髓抑制，此次治療周期中未進行第8天吉西他濱化療。2022年2月22日予帶強的松出院。后續(xù)周期治療中預(yù)防性予強的松10 mg，bid，口服，雖然用藥期間仍有左手掌指關(guān)節(jié)及左膝關(guān)節(jié)腫脹壓痛，但患者自覺疼痛癥狀較第一次用藥時減輕，但DAS 28評分＞5.1分，考慮重度疾病活動。3月18日復(fù)查胸部CT，提示右肺上葉軟組織灶較前減小，大小約34 mm×26 mm，見圖3。

圖3 2022年3月18日胸部CT（右肺上葉近肺門處團塊軟組織密度影，大小約34 mm×26 mm）

2 討論

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性分析

信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類化療，用于不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌的一線治療[9]。本例患者為晚期肺鱗癌，符合適應(yīng)證范圍內(nèi)用藥。本例患者在使用信迪利單抗當(dāng)天下午開始出現(xiàn)以雙手掌指關(guān)節(jié)、左膝關(guān)節(jié)為主的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，關(guān)節(jié)癥狀發(fā)生在吉西他濱和卡鉑用藥之前，基本排除由吉西他濱和卡鉑注射液引起。雖然在用藥之前未檢查血沉、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)，但患者未訴有關(guān)節(jié)疼痛、晨僵等癥狀，查體也無關(guān)節(jié)腫脹、壓痛，可以認為信迪利單抗的使用與不良反應(yīng)出現(xiàn)存在一定關(guān)系。信迪利單抗說明書中提及肌肉骨骼類免疫相關(guān)不良事件，既往文獻[5-7]中也有其他PD-1/PD-L1抑制劑有導(dǎo)致免疫相關(guān)性關(guān)節(jié)炎的報道，因此本例患者符合PD-1抑制劑已知的不良反應(yīng)。在經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后關(guān)節(jié)疼痛癥狀明顯改善，說明藥物治療有效?；颊哂盟幒髲?fù)查胸部CT提示肺部原發(fā)灶較前減小，但腫瘤仍存在于肺部及多處淋巴結(jié)，無法完全排除腫瘤性因素引起的關(guān)節(jié)炎活動。發(fā)病時正處于冬季，不能排除氣候因素引起類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動。根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表客觀評估，可判斷本例不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”[10]。

2.2 風(fēng)濕性irAEs的臨床表現(xiàn)和特征

irAEs幾乎可以影響每個器官，風(fēng)濕性irAEs并不少見，并且越來越多地被認識。查閱文獻，風(fēng)濕性irAEs患病率5%～7.7%不等，從第一次ICIs給藥到出現(xiàn)風(fēng)濕相關(guān)癥狀的時間為4～38周，大多數(shù)研究報告的中位時間≤12周[2]。常見的表現(xiàn)形式有關(guān)節(jié)炎、肌炎、風(fēng)濕性多肌痛等，血管炎、干燥綜合征、硬皮病等表現(xiàn)較少見，其確切的發(fā)病頻率尚不清楚。肌炎是主要累及骨骼肌的炎癥，涉及肌肉或肌肉群的顯著不適。炎癥性關(guān)節(jié)炎通常被識別為關(guān)節(jié)疼痛或關(guān)節(jié)腫脹、僵硬。大多數(shù)發(fā)生肌肉骨骼irAEs的患者沒有自身抗體陽性或自身免疫性疾病家族史，但在自身抗體陽性或既往有自身免疫性疾病的癌癥患者中使用免疫療法時，原有的自身免疫性疾病更容易復(fù)發(fā)，也更容易發(fā)生irAEs[11-12]。

2.3 風(fēng)濕性irAEs的管理和治療

目前，臨床對風(fēng)濕性irAEs的疾病機制缺乏深入了解，對其管理和治療可以借鑒已知的自身免疫性疾病。在開始ICIs治療之前，并不推薦每位患者進行自身抗體的檢測，合并自身免疫性疾病并不是使用癌癥免疫療法的禁忌證，但應(yīng)盡可能將基線免疫抑制方案保持最低劑量。當(dāng)出現(xiàn)肌肉骨骼癥狀時，應(yīng)根據(jù)疾病嚴重程度選擇相應(yīng)的給藥方案和給藥途徑。對于出現(xiàn)輕至中度風(fēng)濕表現(xiàn)且沒有禁忌證的患者，首選非甾體抗炎藥或?qū)ΠY治療。若對癥治療無效，可選用全身性糖皮質(zhì)激素或改善病情的抗 風(fēng) 濕 藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）[13]。KOSTINE等[6]報道了發(fā)生irAEs的患者對低至中等劑量的強的松或?qū)ΠY治療有反應(yīng)，并且不需要停用ICIs。MOORADIAN等[14]報道了對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳的患者聯(lián)合使用DMARDs藥物，取得了較好的療效。對于難治性病例，可選擇生物制劑進行治療。CAPPELLI等[15]報道了兩例使用腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制劑治療后控制關(guān)節(jié)炎癥狀的病例。KIM等[16]報道了三例ICIs引起的嚴重多發(fā)性關(guān)節(jié)炎并接受托珠單抗治療成功的案例。提示抗白介素-6抗體可能是皮質(zhì)類固醇或TNF抑制劑的有效替代藥物。風(fēng)濕性irAEs病例通常對免疫抑制治療有反應(yīng)，四分之一到三分之一的患者需要皮質(zhì)類固醇以外的其他治療方法。使用皮質(zhì)醇激素或DMARDs藥物對ICIs療效的影響尚不確定。有研究稱糖皮質(zhì)激素可能會損害ICIs的抗腫瘤療效，建議在開始ICIs治療前謹慎使用皮質(zhì)類固醇[17-18]。大部分發(fā)生風(fēng)濕性irAEs的患者不需要停用ICIs治療，有些患者即使在停用ICIs后，ICIs誘導(dǎo)的炎癥性關(guān)節(jié)炎還是有可能持續(xù)存在，尤其在使用ICIs時間較長、接受ICIs聯(lián)合治療的患者中。CALABRESE等[19]報道了在免疫治療停止后風(fēng)濕癥狀持續(xù)時間超過2年的案例。目前關(guān)于ICIs治療引起的風(fēng)濕相關(guān)不良事件的最佳治療方案尚不清楚，需要進一步的研究來解決這一臨床問題。

新發(fā)風(fēng)濕性irAEs通常在ICIs治療一段時間后發(fā)作，而原有風(fēng)濕性疾病在ICIs啟動后不久即可能出現(xiàn)癥狀。本例患者合并自身免疫性疾病，行信迪利單抗治療后即出現(xiàn)多個小關(guān)節(jié)腫痛，結(jié)合自身抗體等結(jié)果，考慮類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)，本例患者對糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好，無須停用ICIs治療。

3 結(jié)語

綜上，ICIs療法是腫瘤治療的新方式，關(guān)于其不良反應(yīng)的認識有限。當(dāng)接受ICIs治療的患者出現(xiàn)無法用原發(fā)腫瘤解釋的風(fēng)濕表現(xiàn)時，應(yīng)考慮風(fēng)濕性irAEs并進行診斷性檢查。風(fēng)濕性irAEs的臨床表現(xiàn)具有多樣性、非特異性、不典型性，復(fù)雜多變，難以早期識別，醫(yī)師應(yīng)在使用ICIs之前對患者進行充分評估，對已確診的患者按照不良反應(yīng)的嚴重程度分級來進行相應(yīng)處理。臨床醫(yī)師應(yīng)對出現(xiàn)肌肉骨骼癥狀的患者及時提供幫助，避免延誤診治。對于合并自身免疫病的患者，在開始ICIs治療之前盡可能保持最低劑量的激素和免疫抑制方案，將肌肉骨骼癥狀緩解到可接受的水平，使患者能夠維持有效的癌癥免疫治療。