王紅梅 葉長(zhǎng)根 梁 斌 楊智軍 劉佳興

江西省贛州市第五人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江西贛州 341000

盡管近年來(lái)急性靜脈曲張出血（acute variceal hemorrhage，AVH）導(dǎo)致肝硬化患者的病死率有所改善，但它的6周病死率仍達(dá)15%～20%[1]。此外，AVH的再出血率和不良事件發(fā)生率高于非AVH患者，如潰瘍出血[2]。據(jù)報(bào)道，在AVH第一次發(fā)作后的前6周內(nèi)，早期再出血率為30%～40%[3]，第一年再出血率可達(dá)60%[4]。AVH是一種緊急情況，需要使用血管活性藥物、抗生素、輸血和靜脈曲張結(jié)扎進(jìn)行治療[5]。最近一項(xiàng)meta分析稱，內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)（endoscopic variceal ligation，EVL）在減少再出血率、不良結(jié)局等方面優(yōu)于內(nèi)鏡下靜脈曲張硬化注射術(shù)[2]。然而，EVL治療AVH后的長(zhǎng)期預(yù)后等相關(guān)報(bào)道目前較少。因此，本研究通過(guò)長(zhǎng)期隨訪，旨在探討急性食管靜脈曲張出血（acute esophageal variceal hemorrhage，AEVH）患者接受EVL治療后的長(zhǎng)期結(jié)局以及再出血的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年2月至2018年3月在贛州市第五人民醫(yī)院收治的140例均診斷為AEVH且行EVL治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)活檢證實(shí)或具有明顯臨床證據(jù)的肝硬化；②既往無(wú)靜脈曲張出血預(yù)防措施；③無(wú)脾切除手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①首次EVL治療后隨訪時(shí)間不足3年或患者自覺(jué)退出；②胃腸道出血；③胃底靜脈曲張出血。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò)。

1.2 方法

采用EVL治療時(shí)主要檢查在出血發(fā)生率最高的食管遠(yuǎn)端5～7 cm區(qū)域。如果患者的血紅蛋白（Hb）水平低于7 g/dL，則建議輸血，目標(biāo)水平為7～9 g/dL。此外，所有患者均以1 g/d的劑量靜滴注射用頭孢曲松鈉（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37020573），最多給藥1周。盡早開(kāi)始使用血管收縮劑，每4～8小時(shí)靜脈注射1～2 mg去氨加壓素注射液（深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064093）。

1.3 觀察指標(biāo)

患者入院時(shí)記錄以下臨床資料：性別、年齡、肝功能分級(jí)、并發(fā)癥（慢性腎病或肝癌）、Hb值和肝硬化病因?qū)W等。內(nèi)鏡檢查記錄紅色征是否陽(yáng)性、靜脈曲張類型和曲張位置。所有患者均隨訪3年或直至死亡，主要觀察指標(biāo)為再出血和死亡的原因以及每位入組者的EVL隨訪情況。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

中、大型食管靜脈曲張分別被定義為直徑為3～5 mm和＞5 mm的管狀靜脈通道[6]。再出血被定義為出院后發(fā)生明顯的胃腸道出血，生命體征不穩(wěn)定[（收縮壓≤90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或脈搏≥110 bpm]、Hb顯著下降、需要輸血或經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)的胃腸道出血。由于臨床懷疑再出血可能需要再次內(nèi)鏡檢查，因此本研究在再出血的定義中納入了其他消化道出血，如消化性潰瘍病、食管潰瘍和Mallory-Weiss綜合征等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；多因素分析采用logistic回歸模型。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料分析

本研究中男99例，女41例，平均年齡（55.41±9.83）歲，≥65歲者34例（24.29%）?；颊叩母喂δ馨碈hild-Pugh分級(jí)：A級(jí)20例（14.29%），B級(jí)64例（45.71%），C級(jí)56例（40%）?；?者合并慢性腎病者27例（19.29%），合并肝癌者25例（17.86%）?；颊呷朐簳r(shí)的平均Hb為（99.33±29.62）g/L，發(fā)現(xiàn)97例（69.29%）有病毒感染，EVL發(fā)現(xiàn)紅色征者65例（46.43%），大型靜脈曲張者125例（89.29%），靜脈曲張位于食管下部者68例（48.57%）。

2.2 EVL后再出血及死亡原因分析

隨訪截止，29.29%（41例）的患者發(fā)生再出血，主要為食管靜脈曲張27例（65.85%），消化性潰瘍7例（17.07%）。39.29%（55例）的患者發(fā)生死亡，其中15例（27.27%）為食管靜脈曲張出血，12例（21.82%）因肝衰竭死亡，見(jiàn)表1。

表1 EVL后再出血及死亡原因統(tǒng)計(jì)[n（%）]

2.3 EVL后再出血的單因素分析

單因素分析顯示，患者的性別、年齡、肝功能Child-Pugh分級(jí)、靜脈曲張類型以及EVL隨訪與再出血發(fā)生相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），而其他參數(shù)與再出血無(wú)明顯相關(guān)性，見(jiàn)表2。

表2 EVL后再出血的單因素分析

2.4 EVL后再出血的多因素分析

以是否發(fā)生EVL后再出血為因變量，與單因素分析有相關(guān)性的5項(xiàng)危險(xiǎn)因素為自變量（賦值見(jiàn)表3）。logistic回歸分析顯示，肝功能Child C級(jí)（OR=3.793）、大型靜脈曲張（OR=2.592）、未EVL隨訪（OR=4.813）與患者發(fā)生再出血具有相關(guān)性，是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜ 0.05）。見(jiàn)表4。

表3 EVL后再出血的賦值說(shuō)明

表4 EVL后再出血的Logistic回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果表明，AEVH患者行EVL治療后發(fā)生再出血是一種相當(dāng)常見(jiàn)的并發(fā)癥，本研究有29.29%的患者發(fā)生再出血，且3年病死率為39.29%，食管靜脈曲張出血是其主要原因。在前人的研究中，AEVH再出血率差異較大。在對(duì)128例患者進(jìn)行平均17.3個(gè)月的隨訪后，Lopes等[7]報(bào)道了38.4%的患者出現(xiàn)反復(fù)出血，肝功能Child C級(jí)的患者發(fā)生再出血和死亡患者則更常見(jiàn)。最近的一項(xiàng)對(duì)174例行EVL治療的患者進(jìn)行隊(duì)列研究顯示，1年累積再出血率和病死率分別為30%和26.6%。而在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，Cho等[8]發(fā)現(xiàn)在患者首次出血后行EVL治療的2年內(nèi)，AEVH再出血率明顯更低（4.6%），EVL是曲張患者的有效治療手段。

本研究中，肝功能Child-Pugh C級(jí)是3年內(nèi)肝硬化患者再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一發(fā)現(xiàn)與其他研究相一致。事實(shí)上，Child-Pugh分級(jí)被證實(shí)為早期治療AEVH患者失敗的不良預(yù)后指標(biāo)[9]。因此，肝損傷的嚴(yán)重程度是出血復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因素，這也得到了其他研究者的支持，他們認(rèn)為終末期肝病模型預(yù)示著患者再出血[10]。雖然這些研究關(guān)注的是患者的早期結(jié)局，但與本研究結(jié)果是相似的，表明肝臟狀況是患者短期和長(zhǎng)期復(fù)發(fā)出血的預(yù)后指標(biāo)。

有研究表明，食管靜脈曲張類型及紅色征對(duì)再出血風(fēng)險(xiǎn)具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[11]。與此相似的是，本研究單因素及多因素分析顯示，小中靜脈曲張的患者比大靜脈曲張患者更容易根除，曲張類型大小是患者再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是，在未進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪的情況下，患者再出血率較高（70%），未進(jìn)行二次EVL是患者再出血的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)，這一結(jié)果強(qiáng)調(diào)了對(duì)肝硬化患者進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪的必要性。目前的指南建議在控制靜脈曲張出血急性發(fā)作后重復(fù)內(nèi)鏡檢查，直到靜脈曲張被根除；之后，內(nèi)鏡篩查應(yīng)在食管靜脈曲張根除后1～3個(gè)月進(jìn)行，并在6～12個(gè)月時(shí)再次篩查以檢測(cè)出血是否復(fù)發(fā)[12]。

國(guó)內(nèi)關(guān)于EVL后再出血的危險(xiǎn)因素研究較為廣泛。張妍等[13]認(rèn)為，伴發(fā)門靜脈血栓、大量腹水及肝功能Child-Pugh C級(jí)是內(nèi)鏡治療術(shù)后早期再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。黃超等[14]的研究表明，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、Hb值、套扎數(shù)量是首次EVL術(shù)后早期再出血的單獨(dú)預(yù)測(cè)指標(biāo)。黃理等[15]的一項(xiàng)多因素logistic回歸分析顯示，曲張靜脈數(shù)量、白蛋白、套扎點(diǎn)數(shù)、血鈉及脾臟厚度是EVL治療后早期再出血的獨(dú)立影響因素。而姬翠英[16]認(rèn)為凝血酶原時(shí)間、大量腹水、門靜脈血栓形成、術(shù)后未應(yīng)用普萘洛爾是EVL術(shù)后早期再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。陳斯陽(yáng)[17]的多因素分析顯示，存在大量腹水、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、Child分級(jí)C以及低蛋白血癥為EVL術(shù)后早期再出血發(fā)生的共同獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以上與本研究有所不同，其研究對(duì)象均為肝硬化伴食管靜脈曲張患者，而無(wú)論有無(wú)AEVH，且觀察時(shí)間均為EVL術(shù)后6周內(nèi)，也未對(duì)再出血原因進(jìn)行分析。而與本研究更為契合的一項(xiàng)以178例乙肝肝硬化并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血的患者為研究對(duì)象，通過(guò)EVL術(shù)后隨訪12～54個(gè)月建立的Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，Child-Pugh分級(jí)、腹水、糖化血紅蛋白、空腹血糖水平和肝性糖尿病是EVL術(shù)后再出血的獨(dú)立影響因素[18]。

綜上所述，AEVH患者EVL術(shù)后反復(fù)出血是一種較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，顯著增加了患者的病死率。除了缺乏EVL隨訪和食管靜脈曲張類型之外，由Child-Pugh分級(jí)評(píng)估的肝臟狀況是這些患者再出血的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。因此建議在內(nèi)鏡下對(duì)出血性食管靜脈曲張患者進(jìn)行初步治療后進(jìn)行密切隨訪，尤應(yīng)注意終末期肝病和大靜脈曲張患者。