瞻云

2022年1月7日，美國加州，一名醫(yī)護(hù)人員正在準(zhǔn)備注射莫德納新冠疫苗

從最初新冠疫情暴發(fā)帶來的恐慌，到疫苗上市帶來的希望，再到病毒快速變異一次次突破疫苗防線帶來的壓抑，我們逐漸適應(yīng)了反復(fù)感染的現(xiàn)狀，我們還有希望終結(jié)新冠疫情嗎？

當(dāng)然是有希望的，醫(yī)藥科研人員從來沒有放棄疫苗和藥物的研發(fā)。但每個人都必須接受這樣一個事實(shí)：新冠病毒的快速變異，及其強(qiáng)大的免疫逃避能力，讓我們曾經(jīng)試圖建立的防線崩潰得徹徹底底。

關(guān)鍵突變致免疫逃避能力加強(qiáng)

那么，新冠病毒是如何逃脫人類的“狙擊”的？時至今日，我們對新冠病毒已經(jīng)有了足夠充分的了解。新冠病毒入侵宿主細(xì)胞，主要通過S蛋白與細(xì)胞上的受體ACE2發(fā)揮作用。ACE2是一種負(fù)責(zé)調(diào)控血壓的酶，在人體中很常見，這是新冠病毒容易感染人類的根本原因之一。

人體免疫系統(tǒng)“狙擊”新冠病毒，正是通過抗體結(jié)合病毒的S蛋白來實(shí)現(xiàn)的。新冠病毒首次入侵人體后，S蛋白等抗原信息暴露在免疫系統(tǒng)面前，抗原呈遞細(xì)胞會對抗原進(jìn)行攝取、加工處理，隨后把抗原信息呈遞給T細(xì)胞。T細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素等淋巴因子，能刺激B細(xì)胞增殖分化成效應(yīng)B細(xì)胞和記憶細(xì)胞。

效應(yīng)B細(xì)胞能夠產(chǎn)生與抗原特異結(jié)合的抗體，發(fā)揮體液免疫作用；記憶B細(xì)胞則具有很長的壽命，當(dāng)病原體再次入侵時，記憶B細(xì)胞可激活為效應(yīng)B細(xì)胞，進(jìn)行快速增殖，產(chǎn)生大量抗體阻止病毒對人體的感染。

新冠病毒感染和人類免疫反應(yīng)的特性，注定了人類要“狙擊”新冠病毒，就必須直接或者間接地對S蛋白下手。雖然自2020年以來，滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、核酸疫苗、重組蛋白疫苗、減毒流感病毒載體疫苗等層出不窮，但針對的都是S蛋白。它們的主要區(qū)別是S蛋白的呈現(xiàn)形式，以及最終抗體成分的差異。

雖然特異性識別令體液免疫發(fā)揮出了迅速而高效的優(yōu)勢，但高度專一性，也成了新冠病毒突破的弱點(diǎn)。當(dāng)S蛋白發(fā)生突變，免疫效果就可能減弱甚至失效。相比起原始毒株，德爾塔總共發(fā)生了13處突變，最關(guān)鍵的4處突變，均發(fā)生在病毒的S蛋白區(qū)域。

相比起德爾塔，奧密克戎的變異則更加復(fù)雜。它就像一個怪物聚合體，具有超過30種突變，同時具有阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔的重要S蛋白突變位點(diǎn)。德爾塔S蛋白上，與細(xì)胞ACE2特異結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域RBD有著2處突變，而奧密克戎在該區(qū)域的突變多達(dá)11處。

人類要“狙擊”新冠病毒，就必須直接或者間接地對S蛋白下手。

病毒S蛋白與人體細(xì)胞上的受體ACE 2之間的相互作用

甚至有研究者認(rèn)為，奧密克戎應(yīng)被看作一種全新的病毒。但無論怎么定義，它都是以S蛋白作為結(jié)構(gòu)蛋白之一的一種新型冠狀病毒。

無論是當(dāng)初的預(yù)測，還是后來的感染數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，都證明奧密克戎具有極強(qiáng)的傳播能力以及免疫逃避能力。僅僅幾個月的時間，其便由最初的5種主要亞型發(fā)展出了200多種亞型毒株。如果加上德爾塔等其他毒株，所有的新冠病毒更是多達(dá)2000多種亞型。

雖然在疫情暴發(fā)的第一年，大規(guī)模的疫苗接種避免了超過1400萬人的死亡，但面對前所未有的突變，疫苗發(fā)揮的作用正在大打折扣。

“終結(jié)新冠”的疫苗？

面對新冠，疫苗真的無能為力了嗎？答案是否定的，我們還可以選擇更加廣譜的疫苗。雖然新冠病毒的S蛋白能夠快速變異，但它進(jìn)入細(xì)胞的方式卻較保守，并沒有發(fā)生過變化。

S蛋白分成S1蛋白和S2蛋白兩個部分。S蛋白上，具有弗林蛋白酶（Furin）和跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）的切割位點(diǎn)，在兩種酶的作用下，S1蛋白的RBD區(qū)域會暴露出來，與ACE2發(fā)生特異結(jié)合；S2蛋白則負(fù)責(zé)介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞膜融合。

Paxlovid由粉紅色的奈瑪特韋和白色的利托那韋兩種藥物組成

S蛋白融合后會發(fā)生結(jié)構(gòu)重排，形成融合后構(gòu)象，具有更低的抗原性，不易被免疫識別。因此，新冠病毒激發(fā)的免疫應(yīng)答，主要都是發(fā)生于融合前構(gòu)象。針對RBD區(qū)域暴露之后、S蛋白重排之前的階段（這也是免疫應(yīng)答最充分的階段），如果研發(fā)的疫苗能夠增強(qiáng)這個過程，就能大大增加免疫效果。

來自Biohub和斯坦福等醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)的研究人員，實(shí)現(xiàn)了這個設(shè)想。他們以鐵蛋白為核，設(shè)計(jì)出了一種叫作S?C-Fer的蛋白質(zhì)納米顆粒疫苗。這種疫苗添加了弗林蛋白酶切割位點(diǎn)，以及S2蛋白的2個脯氨酸突變位點(diǎn)，同時刪除了刺突蛋白胞外域C端的70個氨基酸殘基—這些氨基酸殘基原本能與抗體結(jié)合，對病毒的RBD區(qū)域進(jìn)行保護(hù)。

當(dāng)S?C-Fer進(jìn)入人體后，由于其納米級的大小，它很容易被抗原呈遞細(xì)胞處理。疫苗上的弗林蛋白酶會切割S1/S2結(jié)合位點(diǎn)，讓抗原快速有效地暴露。S2蛋白的2個脯氨酸突變，可以抑制S蛋白發(fā)生重構(gòu)；而刪除的氨基酸殘基，則能讓抗體與RBD有更加充分的結(jié)合機(jī)會。

Paxlovid其實(shí)并沒有那么“特效”。

截至目前，無論新冠病毒如何變異，S蛋白結(jié)合位點(diǎn)如何變化，感染細(xì)胞的過程沒有變化。所以，任何亞型的新冠病毒進(jìn)入人體后，S?C-Fer疫苗都能對它發(fā)揮免疫效果。

為了增加這個蛋白質(zhì)納米顆粒疫苗的效果，斯坦福的研究人員對S?C-Fer進(jìn)行了升級。他們又添加了4個脯氨酸，打造出了擁有6個脯氨酸的疫苗，命名為DCFHP。

DCFHP疫苗不僅讓新冠病毒的S蛋白構(gòu)象更加穩(wěn)定，也更有利于抗原表達(dá)。而且DCFHP疫苗還具有更好的穩(wěn)定性，在4℃～37℃的溫度范圍內(nèi)，可以穩(wěn)定保存14天—不像其他疫苗，需要冷藏才能避免失活。

為了增加DCFHP疫苗的效果，研究人還使用了安全的氫氧化鋁佐劑。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DCFHP疫苗對多種奧密克戎亞型，都具有廣譜、強(qiáng)效、持久的免疫效果。

問題在于，DCFHP疫苗尚未進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)，并不能確定最終的效果；而且，新冠病毒還在發(fā)生變異，無論是弗林蛋白酶切割位點(diǎn)，還是其他的關(guān)鍵基因發(fā)生突變，都可能影響疫苗的效果。

抗病毒藥物難適用輕癥患者

幾乎和疫苗開發(fā)同步，抗新冠病毒藥物一直在如火如荼地進(jìn)行研發(fā)。經(jīng)過市場的大浪淘沙，Paxlovid最終贏了瑞德西韋和莫那匹韋，得到了世衛(wèi)組織用于救治住院風(fēng)險(xiǎn)最高的輕度和中度新冠病毒患者的“強(qiáng)烈推薦”。

然而和諸多宣傳的“特效”不同的是，Paxlovid其實(shí)并沒有那么“特效”。Paxlovid由粉紅色的奈瑪特韋和白色的利托那韋兩種藥物組成。奈瑪特韋本身是廣譜抗病毒小分子藥物，具有一定的肝臟毒性，因此肝臟會對它進(jìn)行快速降解，從而影響效果。輝瑞通過添加利托那韋肝功能抑制劑，以保證奈瑪特韋發(fā)揮充分的抗病毒效果。

早期的三期臨床數(shù)據(jù)顯示，確診三天內(nèi)的輕中度新冠患者在服用該藥后，住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低89%左右。Paxlovid一度被媒體稱為新冠病毒的“銀色子彈”，被戴上了“特效藥”的冠冕。

中國國產(chǎn)的V V116抗病毒藥物

但其實(shí)，作為一種以廣譜抗病毒藥物為基礎(chǔ)的藥物，它嚴(yán)格意義上并不是新冠“特效藥”。這也是為什么面對過度宣傳，中國工程院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)部院士張伯禮在近期強(qiáng)調(diào)“沒有特效藥，更沒有神藥”。

雖然Paxlovid的實(shí)際表現(xiàn)并沒有臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)那么突出，但諸多治療結(jié)果都表明，它的確在降低高危人群重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)上，具有明顯效果，可以保護(hù)老人等脆弱人群。

但由于它的肝臟毒性，以及較高的不良反應(yīng)事件發(fā)生率，Paxlovid不適合更廣泛的輕癥群體。即便Paxlovid被炒得幾近天價(jià)，黑市萬元難求，但它的具體效果和副作用，注定讓其不可能成為新冠疫情的終結(jié)者。

Paxlovid之外，國產(chǎn)藥物有可能嗎？2022年的最后幾天，傳來了國產(chǎn)“特效藥”的喜訊。2022年12月29日，發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的論文顯示，君實(shí)生物研發(fā)的VV116抗病毒藥物，經(jīng)過與Paxlovid的對比研究發(fā)現(xiàn)，針對具有高位風(fēng)險(xiǎn)因素的輕中度新冠感染者，VV116的中位癥狀恢復(fù)時間是4天，比Paxlovid的5天短了一天；在不良反應(yīng)事件的統(tǒng)計(jì)上，VV116的不良率為67.4%，低于Paxlovid組的77.3%。

VV116是一種核苷類藥物，主要通過誘發(fā)病毒錯誤突變來阻止病毒傳播，與抑制3CL蛋白酶活性的Paxlovid具有截然不同的藥物動力學(xué)。但從數(shù)據(jù)表現(xiàn)看，VV116也只是略有優(yōu)勢，最終的大數(shù)據(jù)表現(xiàn)，依舊無法判斷孰優(yōu)孰劣。

抗病毒類藥物，本身就是通過破壞或抑制病毒復(fù)制來實(shí)現(xiàn)，而病毒在人體內(nèi)復(fù)制又是依賴人體自身的微觀生態(tài)，因此抗病毒類藥物在人體內(nèi)發(fā)揮作用，就必然會對人體微觀生態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響。這就令很多抗病毒藥物在面對輕癥時，危害往往高于收益。

總之，抗病毒藥物很難成為終結(jié)新冠疫情的首選，不過它依舊可以成為我們終結(jié)新冠疫情的有力幫手。相信隨著廣譜疫苗和各類藥物的研發(fā)，我們遲早會有看到新冠疫情結(jié)束的那一天。

責(zé)任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com