朱九榮 馬慧莉 王文廉

近年來，肺癌發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢[1]，而非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)屬于肺癌中常見的一種類型，占據(jù)80%左右，由于早期無特異性癥狀，大部分患者確診時，已處于中晚期階段，錯過了最佳治療時機(jī)[2]。目前臨床上常采用含鉑類化療方案治療，但研究發(fā)現(xiàn)，此種方案不良反應(yīng)發(fā)生率較高，尤其對于老年群體，療效不理想[3-4]。近年來，不含鉑類化療方案用于治療晚期NSCLC患者的報道越來越多，均表明療效較含鉑類化療方案理想。靶向治療吸引諸多研究學(xué)者的關(guān)注，如吉非替尼藥物，基礎(chǔ)研究表明[5-6]，其可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但部分研究發(fā)現(xiàn)，此藥物可引起患者凝血功能異常。本次研究在以往研究的基礎(chǔ)上，對晚期NSCLC患者，除了予以吉非替尼靶向治療外，同時進(jìn)行抗凝藥物治療，現(xiàn)將內(nèi)容報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選取標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合2018年版《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南》中關(guān)于NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②均經(jīng)過纖維支氣管鏡毛刷、痰細(xì)胞學(xué)、細(xì)針肺穿刺細(xì)胞學(xué)等檢查后，病理類型均確診為腺癌或者鱗癌；③既往均無免疫抑制劑治療史、放射治療史及化療治療史等；④入院資料均完整；⑤預(yù)計(jì)患者生存時間≥6個月；⑥根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)發(fā)布的第8版國際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[8]，均為Ⅲ～Ⅳ期；⑦均已簽署知情同意書；⑧存在手術(shù)禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟病、嚴(yán)重精神疾病者；②伴有其他嚴(yán)重臟器功能不全者，如肝、腎等；③合并其他原發(fā)性腫瘤疾病、自身免疫性疾病者；④難治性終末心衰者；⑤無法耐受本研究藥物治療者；⑥正在參與其他臨床研究者；⑦中途退出本研究者；⑧凝血功能異常者。

1.2 一般資料

收集2019年1月至2022年1月在我院腫瘤科就診的符合研究條件的晚期NSCLC患者70例，根據(jù)單雙號進(jìn)行分組，即對照組、治療組，均35例。對照組：男性21例，女性14例；年齡57～68歲，平均(61.6±5.6)歲；22例吸煙史，TNM分期：ⅢB期10例，Ⅳ期25例；分化程度：低分化19例，中分化12例，高分化4例；病理類型：腺癌25例，鱗癌10例；病程2～4月，平均(3.38±0.92)月。治療組：男性23例，女性12例；年齡57～68歲，平均(61.4±5.8)歲；24例吸煙史，TNM分期：ⅢB期11例，Ⅳ期24例；分化程度：低分化21例，中分化11例，高分化3例；病理類型：腺癌27例，鱗癌8例；病程2～4月，平均(3.35±0.85)月。2組一般資料比較，P>0.05，具有可比性。

1.3 研究方法

對照組采用傳統(tǒng)化療方案，治療前，服用1～2周葉酸，第1天，靜脈滴注500 mg/m2注射用培美曲塞二鈉治療，30 min后，再于第1～5天靜脈滴注20 mg/m2注射用順鉑，連續(xù)治療21 d，21 d為1個療程，共3個療程，療程結(jié)束后，繼續(xù)采用培美曲塞二鈉治療，服藥直至疾病進(jìn)展。培美曲塞二鈉治療前1周，肌內(nèi)注射1000 g維生素B12，以后每隔9周注射一次。

治療組采用吉非替尼靶向治療，第1天，口服吉非替尼片藥物(齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163465，0.25g)，0.25 g/次，1次/天，用藥至無法耐受或出現(xiàn)進(jìn)展，并進(jìn)行抗凝藥物治療，皮下注射低分子肝素藥物治療，5000 IU/次，連續(xù)10 d。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效：治療3個療程后，按照RECIST實(shí)體腫瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，包括完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。

②血清腫瘤標(biāo)志物：分別于治療前、治療后檢測患者血清腫瘤標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen21-Ⅰ，CYFRA21-Ⅰ)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell careinoma antigen，SCC)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)水平。CYFRA21-Ⅰ水平正常范圍為<3.3 ng/ml，CEA水平正常范圍為≤5.9 μg/L，SCC水平正常范圍為<1.5 ng/ml，NSE水平正常范圍為17.5 μg/L。清晨，抽取空腹?fàn)顟B(tài)下肘部靜脈血5 ml，離心，4000 r/min，r為5 cm，離心5 min，獲取上層血清溶液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測。

③生活質(zhì)量評分：采用Karnofsky(KPS)功能狀態(tài)評分量表評估生活質(zhì)量，分值范圍為0～100分，分?jǐn)?shù)越高說明生活質(zhì)量越高。

④安全性評估：記錄2組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能及體征等。

⑤生化指標(biāo)：分別于治療前、治療后檢測凝血功能相關(guān)因子凝血酶時間(fibrinogen，F(xiàn)IB)、血酶原時間(prothrombin Time，PT)、凝血酶時間(thrombin Time，TT)、部分活化凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)，抽取患者空腹外周靜脈血溶液10 ml，離心，3000 r/min，r為10 cm，離心10 min，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療組臨床總有效率(94.29%)、疾病控制率(82.86%)均顯著高于對照組(χ2=7.652，P=0.006；χ2=9.130，P=0.003)。見表1。

表1 臨床療效(例，%)

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物

治療前，2組血清腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-Ⅰ、CEA、SCC、NSE水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血清腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-Ⅰ、CEA、SCC、NSE水平均呈現(xiàn)明顯下降趨勢(P<0.05)，且進(jìn)一步組間比較，治療組血清腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-Ⅰ、CEA、SCC、NSE水平均顯著低于對照組，P<0.05。見表2。

表2 血清腫瘤標(biāo)志物

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

治療組不良反應(yīng)中性粒細(xì)胞下降、白細(xì)胞減少、肝功能損傷、皮疹、腹瀉等發(fā)生率均顯著低于對照組，P<0.05。見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生率(例，%)

2.4 KPS評分

治療前，2組KPS評分比較，P>0.05；治療后，2組KPS評分均呈現(xiàn)明顯上升趨勢(P<0.05)，且治療組KPS評分顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 KPS評分分)

2.5 凝血功能

治療前，2組患者凝血功能因子比較，P>0.05。治療后，2組患者PT、APTT水平均較治療前比較，P>0.05，但FIB、TT均較治療前比較，P<0.05；且進(jìn)一步組間比較，治療組FIB顯著低于對照組，TT顯著高于對照組，P<0.05，但2組PT、APTT比較，P>0.05。見表5。

表5 凝血功能分)

3 討論

吉非替尼藥物屬于早期常使用的EGFR抑制劑，可選擇性阻止ATP結(jié)合，抑制EGFR磷酸化[9]。多項(xiàng)研究均證明吉非替尼藥物的安全性[10-11]。本次研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療組臨床總有效率及疾病控制率均明顯更高，表明吉非替尼藥物可有效提高治療效果，同時還可有效降低不良反應(yīng)如中性粒細(xì)胞下降、白細(xì)胞減少、肝功能損傷、皮疹、腹瀉等發(fā)生率。

腫瘤標(biāo)志物是經(jīng)由腫瘤細(xì)胞分泌，宿主對腫瘤細(xì)胞反應(yīng)，從而出現(xiàn)水平異常的一類物質(zhì)，存在創(chuàng)傷小、高效及方便等優(yōu)勢，逐漸被廣泛用于NSCLC診斷和治療[12]。CEA、CYFRA21-Ⅰ均可誘導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)。NSE屬于一類水解酶，經(jīng)神經(jīng)源性細(xì)胞分泌，為臨床上常用的檢測指標(biāo)。SCC為鱗狀上皮癌常見標(biāo)志物，常用于疾病的輔助診斷。本次研究顯示，與對照組比較，治療組血清標(biāo)志物CEA、CYFRA21-Ⅰ、NSE、SCC水平均明顯更低，表明吉非替尼靶向治療可以有效降低晚期NSCLC血清標(biāo)志物水平。

吉非替尼用于晚期NSCLC患者，可引起機(jī)體凝血功能異常，可能與患者自身、藥物有關(guān)[13]。研究證實(shí)[14]，吉非替尼靶向治療可引起晚期老年NSCLC患者凝血功能異常，且還可能增加靜脈血栓形成風(fēng)險。本次研究結(jié)果顯示，治療組FIB水平顯著低于對照組，TT水平顯著高于對照組(P<0.05)，但2組PT、APTT比較，P>0.05。此項(xiàng)研究表明吉非替尼藥物聯(lián)合抗凝治療方案，可以有效減輕患者凝血功能異常，預(yù)防靜脈血栓的形成。

綜上所述，吉非替尼靶向治療晚期非小細(xì)胞肺癌，可有效促進(jìn)血清腫瘤標(biāo)志物水平恢復(fù)至正常水平，改善近期臨床療效和生活質(zhì)量，安全性較高；聯(lián)合抗凝方案，可有效改善患者凝血功能，降低靜脈血栓形成的風(fēng)險性。本次研究首次將吉非替尼藥物聯(lián)合抗凝方案用于晚期NSCLC的治療，并取得較好效果，同時也證實(shí)了此方案可有效改善血清標(biāo)志物水平。但是本次研究也存在不足，研究病例數(shù)較少，尚需要大樣本證實(shí)研究結(jié)論，且本研究隨訪時間短，僅觀察了近期療效，遠(yuǎn)期療效還有待探究。