劉舟，熊勝暉，李周斌

牙周炎是多種菌斑對牙周支持組織生物膜完整性進行損害所引發(fā)的炎癥，隨著牙周袋壁內(nèi)致病菌數(shù)量、種類的不斷增多，牙周炎癥會持續(xù)加重，表現(xiàn)為牙齦出血及牙齦腫脹、糜爛等牙周組織損傷癥狀[1]?；谝陨喜±硖卣?，臨床以控制炎癥、恢復(fù)牙周組織生物膜完整性為主要治療目的，在采取牙齦潔治術(shù)清除牙周表面污垢的同時使用抗炎藥物控制牙周炎癥，其中，奧硝唑?qū)Χ喾N病原菌具有強效殺滅作用，且奧硝唑分子結(jié)構(gòu)中的硝基可在無氧條件下被還原為氨基并阻止病原菌DNA轉(zhuǎn)錄，常用于治療牙周炎癥[2]。鑒于西藥經(jīng)胃腸道消化、經(jīng)肝腎代謝，長期服用會出現(xiàn)胃部不適癥狀，為加速牙周炎病情轉(zhuǎn)歸，臨床傾向于結(jié)合強效抗菌藥物以強化療效。研究指出，鹽酸米諾環(huán)素軟膏屬于抗菌活性較強的一種四環(huán)素類藥物，其不僅能夠抑制齦溝液中膠原酶活性，還可刺激受損牙周組織生長細胞因子大量釋放，繼而加速組織恢復(fù)[3]。合理應(yīng)用這一藥物可快速改善牙周炎患者癥狀。現(xiàn)觀察鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合奧硝唑治療牙周炎伴牙齦出血的臨床療效，旨在為臨床治療提供有效建議，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年5月—2021年6月豐城市人民醫(yī)院口腔科進行治療的100例牙周炎伴牙齦出血患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組(n=50)與觀察組(n=50)。對照組：男28例，女22例；年齡40～67(51.25±8.19)歲；患牙顆數(shù)1～4(1.80±0.53)顆。觀察組：男29例，女21例；年齡38～67(50.39±8.73)歲；患牙顆數(shù)1～3(1.77±0.59)顆。2組性別、年齡、患牙顆數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?；颊呒凹覍僖阎獣匝芯吭?、流程并簽署知情同意書，本院醫(yī)學倫理委員會審核并批準本研究開展。

1.2 病例選擇標準 納入標準：滿足《口腔診療中的牙周基本檢查評估規(guī)范》[4]中相關(guān)診斷標準，至少6顆牙齒牙周深度>4 mm，探診可見牙齦出血，伴牙齦紅腫、疼痛等。排除標準：合并血液系統(tǒng)疾病、免疫功能障礙者；合并牙髓炎、菌斑性牙齦炎或其他口腔疾病者。

1.3 治療方法 2組患者入院后，為其提供針對性口腔潔治、齦下刮治牙周袋菌斑或結(jié)石等常規(guī)治療初步控制炎癥發(fā)展。

1.3.1 對照組：對照組予以奧硝唑片(四川科倫藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20030148，規(guī)格：0.25 g)口服治療，0.5 g/次，2次/d，以持續(xù)治療6 d為1個療程。服藥期間配合適量3%過氧化氫溶液沖洗牙周袋以保證抗菌效果。治療30 d后復(fù)查牙周狀況以評估療效。

1.3.2 觀察組：觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用鹽酸米諾環(huán)素軟膏(Sunstar INC Japan生產(chǎn)，國藥準字H20150106，規(guī)格：0.5 g∶10 mg)進行治療，將軟膏局部注入患側(cè)牙周袋內(nèi)，以軟膏能夠填充牙周袋為宜，1次/7 d，持續(xù)使用28 d。治療30 d后復(fù)查牙周狀況以評估療效。

1.4 觀察指標與方法 (1)牙周健康情況：分別于治療前1 d、治療30 d后，對2組施以全面的口腔檢查，評估患者牙周袋探診深度(PD)、齦溝出血指數(shù)(SBI)、牙齦指數(shù)(GI)。(2)血清炎性反應(yīng)指標：分別于治療前1 d、治療30 d后，收集2組空腹外周靜脈血3 ml，離心后提取上清，采用德國艾迪iSpot型酶聯(lián)免疫斑點分析儀以酶聯(lián)免疫吸附法檢測2組血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平。(3)安全性：比較2組治療期間不良反應(yīng)(胃部不適、口腔異味、局部紅腫)總發(fā)生率。

1.5 療效判定標準 參考《口腔診療中的牙周基本檢查評估規(guī)范》[4]評價臨床療效，其中牙齦出血及伴隨癥狀消失、牙周袋PD減少2 mm以上為顯效；牙齦出血及伴隨癥狀較治療前有所減輕、牙周袋PD減少0～2 mm為有效；牙齦出血及伴隨癥狀無好轉(zhuǎn)或惡化、牙周袋PD未減少或增加為無效?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組顯效33例(66.00%)，有效14例(28.00%)，無效3例(6.00%)，總有效率為94.00%。對照組顯效27例(54.00%)，有效12例(24.00%)，無效11例(22.00%)，總有效率為78.00%。觀察組總有效率高于對照組(χ2=5.316，P=0.021)。

2.2 牙周健康情況比較 治療前1 d，2組牙周袋PD、SBI及GI比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療30 d后，2組PD、SBI及GI均較治療前降低，且觀察組PD、SBI及GI均較對照組低(P<0.01)，見表1。

表1 對照組與觀察組治療前后牙周健康情況比較

2.3 血清炎性反應(yīng)指標比較 治療前1 d，2組血清hs-CRP、sICAM-1及MCP-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療30 d后，2組hs-CRP、sICAM-1及MCP-1水平均較治療前降低，且觀察組hs-CRP、sICAM-1及MCP-1水平均較對照組低(P<0.05)，見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后血清炎性反應(yīng)指標比較

2.4 不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)胃部不適1例(2.00%)，不良反應(yīng)總發(fā)生率為2.00%。對照組出現(xiàn)胃部不適2例(4.00%)，口腔異味4例(8.00%)，局部紅腫1例(2.00%)，不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.00%。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為2.00%，低于對照組的14.00%(χ2=4.891，P=0.027)。

3 討 論

牙周遭到細菌感染或宿主免疫反應(yīng)過度作用等影響會出現(xiàn)不同程度的牙周炎癥，菌斑、毒性因子長期附著于牙周會導(dǎo)致牙齦血管出現(xiàn)壞死、毛細血管黏膜脆性增加，繼而誘發(fā)牙齦出血等癥狀，最終導(dǎo)致牙齒脫落[5]。奧硝唑作為廣譜抗菌藥物雖在抑制牙周炎癥發(fā)展方面發(fā)揮了重要作用，但長期用藥或受到個體耐藥性影響而難以實現(xiàn)長效抗炎。為彌補該藥在牙周炎癥治療方面的不足，應(yīng)配合其他強效抗菌藥物延長藥效以優(yōu)化療效。

本研究就鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合奧硝唑在牙周炎伴牙齦出血治療中的效果進行分析后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥的患者血清炎性因子抑制情況優(yōu)于單獨奧硝唑治療的患者，提示這一聯(lián)合療法對抑制牙周炎性病變有明顯作用。牙周炎患者出現(xiàn)牙齦出血癥狀或與牙齦卟啉單胞菌(Pg)誘導(dǎo)齦下致病菌定植、參與亞鐵血紅素聚集等病理機制有關(guān)；Pg感染會引發(fā)免疫性病理損傷，而sICAM-1、hs-CRP等炎性因子參與到齦溝免疫紊亂過程中，通過誘導(dǎo)免疫細胞定向遷移來破壞牙齦免疫功能[6]。為抑制牙齦出血及牙周炎癥進一步發(fā)展，應(yīng)阻止以上炎性細胞定植、擴散，促進牙周免疫功能恢復(fù)正常水平。采用鹽酸米諾環(huán)素軟膏注入患側(cè)牙周袋，可到達隱匿的牙周炎癥病灶，殺滅病灶內(nèi)的二氧化碳噬纖維菌、革蘭氏菌、卟啉菌等多種牙周炎癥致病菌；此外，該藥在抗菌的同時還能夠長期附著于牙根組織表面，其藥物成分駐留于牙根組織可發(fā)揮長效消炎作用[7]。在鹽酸米諾環(huán)素軟膏根除隱匿病灶、實現(xiàn)長效抗菌的同時加上奧硝唑?qū)χ虏【趸倪€原作用下，牙齦內(nèi)部各類毒性因子、炎性遞質(zhì)DNA轉(zhuǎn)錄及合成活動受到抑制，炎性細胞浸潤程度逐漸下降，sICAM-1、hs-CRP等炎性因子對淋巴細胞、巨噬細胞的激活作用得以減弱，炎性因子難以在牙周組織周圍聚集，這對于阻止Pg感染發(fā)展有積極作用。抑制Pg感染，能夠糾正牙周組織免疫功能失調(diào)狀態(tài)，借助免疫反應(yīng)加速炎性因子凋亡，進而形成良性循環(huán)，使得牙周炎性反應(yīng)逐漸得到控制。

除了炎性反應(yīng)以外，牙周炎伴牙齦出血患者的病癥表現(xiàn)還包括牙齒松動、牙周袋溢膿等，以上癥狀的出現(xiàn)均與牙齦免疫功能的減退、炎性反應(yīng)破壞牙齦生物膜完整性有關(guān)；以上病理性變化會導(dǎo)致牙周組織生理外形出現(xiàn)異常、牙齒功能喪失、牙周整體狀況持續(xù)惡化[8]。本研究中，觀察組牙周狀況改善情況優(yōu)于對照組，提示聯(lián)合治療在改善牙周健康狀況方面效果更明顯。奧硝唑?qū)τ谙乐苎装Y這一病機有明顯作用，使用奧硝唑抑制病原菌DNA合成、轉(zhuǎn)錄，有助于阻止炎性反應(yīng)對牙根、牙齦的損害，并扭轉(zhuǎn)骨吸收。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素軟膏局部注入患側(cè)牙周袋，可利用此藥膏的高親和力，與病變牙周組織內(nèi)部膠原酶形成競爭性螯合，抑制致病菌中免疫功能相關(guān)因子膠原酶活性減退甚至喪失，維持牙周組織細胞生長—凋亡活動的動態(tài)平衡，同時下調(diào)病原菌活性，為受損牙周組織的生長創(chuàng)造良好的環(huán)境[9]。在奧硝唑與鹽酸米諾環(huán)素軟膏抑制病原菌DNA轉(zhuǎn)錄、刺激牙周組織新生的影響下，牙周微生態(tài)平衡得以維持，這對于重建破裂牙周生物膜有積極作用。維持牙周膜微循環(huán)穩(wěn)定性、刺激牙周組織細胞新生，有利于改善牙周黏膜內(nèi)血液循環(huán)，從而降低牙周黏膜內(nèi)毛細血管脆性、通透性，抑制缺血性壞死組織對牙周健康狀況的影響，促進牙周生理結(jié)構(gòu)得以恢復(fù)。

奧硝唑與鹽酸米諾環(huán)素軟膏均能夠消除牙齦根部病原菌及附著的菌斑，其中鹽酸米諾環(huán)素可彌補奧硝唑在藥物t1/2上的不足，消除病菌的同時建立牙周組織保護屏障，促進牙周膜纖維細胞增殖，進而延緩牙槽骨吸收，阻止厭氧菌侵蝕牙周組織[10]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組總有效率更高，提示合理應(yīng)用奧硝唑與鹽酸米諾環(huán)素軟膏治療，可減輕牙周炎性反應(yīng)、促進牙周生理結(jié)構(gòu)重建，改善牙齦血液循環(huán)，阻斷Pg定植路徑，減少炎性因子在牙周組織表面附著，從而避免牙周血液循環(huán)中亞鐵血紅素聚集引發(fā)牙齦出血，加上鹽酸米諾環(huán)素軟膏局部用藥可維持血藥濃度穩(wěn)定，持續(xù)抑制牙根菌斑膠原酶與蛋白酶的合成，療效自然得以提升。此外，本研究中觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，提示奧硝唑與鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合治療可提高治療安全性，這是因為：單用奧硝唑治療時，為長期維持藥效可能需要大量口服此藥，無疑加重了患者胃腸、肝腎代謝負擔，若患者長期使用產(chǎn)生耐藥，則可能導(dǎo)致藥物抗炎效果減弱，進而引發(fā)牙周組織紅腫、胃腸道不適等不良反應(yīng)；配合鹽酸米諾環(huán)素軟膏不僅能夠強化抗炎效果、延長藥效，還可提高牙周組織抵御病原菌的能力，迅速抑制炎癥、阻止病原菌DNA轉(zhuǎn)錄及合成，且可避免長期大劑量用藥加重機體代謝負擔，從而維持牙周微循環(huán)穩(wěn)態(tài)，提高治療安全性。

綜上所述，于牙周炎伴牙齦出血患者治療期間應(yīng)用鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合奧硝唑進行治療，可有效抑制牙周炎性反應(yīng)，并改善其牙周健康狀況，提升療效及治療安全性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。