周思斯，謝琪，李慧

胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩致胎兒體質(zhì)量較其孕齡平均體質(zhì)量低2個標(biāo)準(zhǔn)差或較其孕齡平均體質(zhì)量第10百分位數(shù)低，稱為胎兒生長受限[1]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國胎兒生長受限發(fā)生率約為5%[2]。胎兒生長發(fā)育受限的病因復(fù)雜，孕婦一般無典型癥狀，但經(jīng)定期超聲檢測可確診。相關(guān)研究表明，孕婦接受產(chǎn)前治療能在一定程度上改善胎兒生長狀況，最大限度地降低胎兒生長受限發(fā)生風(fēng)險[3]。低分子肝素對胎兒生長發(fā)育有著重要的作用，其不僅能夠抗炎、抑制補體，且具有促血管生成的作用，能有效改善胎盤血供。有研究表明，血栓素、前列環(huán)素等會造成血管功能紊亂，從而影響子宮胎盤血液循環(huán)，故臨床多建議采用小劑量阿司匹林以預(yù)防特發(fā)性胎兒生長受限[4]。本研究旨在探討低分子肝素鈉聯(lián)合小劑量阿司匹林治療孕婦胎兒生長受限的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取湖南省婦幼保健院2020年收治的98例胎兒生長受限的孕婦作為研究對象，根據(jù)治療藥物不同分為對照組和試驗組，各49例。對照組孕婦年齡22～39(30.6±7.4)歲；孕周32～36(34.3±1.2)周；體質(zhì)指數(shù)22.4～28.7(25.6±2.7)kg/m2；產(chǎn)婦類型：初產(chǎn)婦29例，經(jīng)產(chǎn)婦20例。試驗組孕婦年齡21～38(29.7±7.7)歲；孕周32～36(34.1±1.1)周；體質(zhì)指數(shù)22.3～28.8(25.4±2.6)kg/m2；產(chǎn)婦類型：初產(chǎn)婦30例，經(jīng)產(chǎn)婦19例。2組產(chǎn)婦臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《胎兒生長受限專家共識(2019版)》中的胎兒生長受限診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)多普勒超聲檢查確診為胎兒生長受限；(3)單胎妊娠，孕周32～36周；(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并妊娠合并癥者；(2)合并膽結(jié)石、慢性腎臟病等疾病者；(3)合并自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染性疾病者；(4)經(jīng)產(chǎn)檢顯示胎兒畸形、胎盤早剝等孕婦；(5)合并血液系統(tǒng)疾病者；(6)過敏體質(zhì)者。

1.3 治療方法 對照組予以低分子量肝素鈉注射液(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000096，規(guī)格：1 ml/2 500 U)5 000 U，皮下注射，2次/d。試驗組在對照組基礎(chǔ)上予以阿司匹林腸溶片(江蘇平光制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32025901，規(guī)格：50 mg)50 mg/次，口服，1次/d。2組均治療4周，治療期間根據(jù)孕婦的實際情況予以吸氧、維生素、氨基酸等基礎(chǔ)治療。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)孕婦凝血功能指標(biāo)：分別于治療前及治療4周后抽取孕婦空腹靜脈血，采用STAGO STA-R Evolution全自動凝血分析儀檢測凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)及纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(D-D)水平。(2)胎兒臍動脈血流情況：分別于治療前及治療4周后采用DW-PF580型彩色多普勒超聲儀(大衛(wèi)醫(yī)療江蘇有限公司生產(chǎn)，蘇械注準(zhǔn)20152061430)檢測胎兒臍動脈阻力指數(shù)(RI)、搏動指數(shù)(PI)、收縮期最大血流速度與舒張期末血流速度比值(S/D)。(3)胎兒生長指標(biāo)：分別于治療前后采用彩色多普勒超聲儀(GE VoIuson E6)檢測胎兒頭圍、腹圍、雙頂徑、股骨長度。(4)新生兒結(jié)局：統(tǒng)計2組早產(chǎn)兒、足月小樣兒、新生兒窒息等發(fā)生情況，記錄2組新生兒出生體質(zhì)量及出生1 min時Apgar評分。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 孕婦用藥后宮高、腹圍增長速度明顯加快，胎兒雙頂徑周增長>1.4 mm為顯效；孕婦用藥后宮高及腹圍有所增加，胎兒雙頂徑半月增長1.4～2.0 mm為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。顯效率與有效率之和為治療總有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 試驗組總有效率為93.88%，高于對照組的79.59%(χ2=4.346，P=0.037)，見表1。

表1 對照組與試驗組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 孕婦凝血功能指標(biāo)比較 治療前，2組PT、APTT及Fib、D-D水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，2組PT、APTT較治療前延長，F(xiàn)ib、D-D水平較治療前降低，且試驗組PT、APTT較對照組更長，F(xiàn)ib、D-D水平較對照組更低(P<0.05)，見表2。

表2 對照組與試驗組治療前后凝血功能指標(biāo)比較

2.3 胎兒臍動脈血流情況比較 治療前，2組胎兒臍動脈RI、PI、S/D比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，2組胎兒臍動脈RI、PI、S/D較治療前降低，且試驗組較對照組更低(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與試驗組治療前后胎兒臍動脈血流情況比較

2.4 胎兒生長指標(biāo)比較 治療前，2組胎兒頭圍、腹圍、雙頂徑、股骨長度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，2組胎兒頭圍、腹圍、雙頂徑、股骨長度均較治療前增大，且試驗組較對照組更大(P<0.01)，見表4。

表4 對照組與試驗組治療前后胎兒生長指標(biāo)比較

2.5 新生兒結(jié)局比較 試驗組早產(chǎn)兒、足月小樣兒發(fā)生率較對照組低，新生兒出生體質(zhì)量及出生1 min時Apgar評分較對照組高(P<0.05)。2組新生兒窒息發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 對照組與試驗組新生兒結(jié)局比較

3 討 論

胎兒生長受限為產(chǎn)科常見并發(fā)癥，母體年齡、營養(yǎng)不良、合并慢性病及胎兒感染、臍帶異常、胎盤疾病等均是誘發(fā)胎兒生長受限的原因[5]。胎兒生長受限的危害極大，其會引起新生兒窒息、紅細(xì)胞增多癥等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至?xí)鹛?nèi)死亡，在圍生兒致死病因中居于第二位，而且其會影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，胎兒出生后發(fā)育障礙發(fā)生率較高，可引起腦癱、心血管疾病、代謝性疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥[6]。因此，積極予以治療是改善母嬰結(jié)局、預(yù)防兒童期發(fā)育障礙的關(guān)鍵。

目前，臨床治療胎兒生長受限孕婦以吸氧、臥床休息、均衡飲食等基礎(chǔ)治療為主，雖能發(fā)揮一定的效果，但在胎盤異常、臍帶缺陷等所致胎兒生長受限治療中的作用非常有限。子宮胎盤血供異常是導(dǎo)致胎兒生長受限的主要病理機制，胎盤血供障礙會影響氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)的輸送，且局部缺血缺氧會引起炎性反應(yīng)，促進(jìn)炎性因子、血栓因子等生成[7]；隨著妊娠時間的延長，纖維蛋白溶酶會不斷增多，纖溶活性不斷下降，凝血因子Ⅱ、Ⅴ等濃度升高，致使血液處于高凝狀態(tài)，母體血流動力學(xué)紊亂會影響胎盤血流供給。因此，臨床在常規(guī)治療胎兒生長受限時還需采取其他方案以改善孕婦血液狀態(tài)，以維持胎盤正常血供。

低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成，相較于普通肝素，其分子量低、t1/2長，且其與血漿蛋白結(jié)合度較低，這使得其抗凝活性極大增強，生物利用度約是普通肝素的2倍[8]。方秋香等[9]研究發(fā)現(xiàn)，將低分子肝素應(yīng)用于胎兒生長受限孕婦的治療中，能抑制纖維蛋白沉積，改善胎盤血液灌注，增加胎盤營養(yǎng)供給，促進(jìn)胎兒生長發(fā)育。中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會胎兒醫(yī)學(xué)學(xué)組認(rèn)為，對于高危胎兒生長受限人群，單純應(yīng)用低分子肝素難以預(yù)防胎兒生長受限的發(fā)生，建議預(yù)防性口服阿司匹林。陳永利[10]應(yīng)用阿司匹林、低分子肝素治療了100例胎兒生長受限孕婦(研究組)，并將80例單純應(yīng)用低分子肝素治療的孕婦作為對照組，結(jié)果顯示，研究組治療后胎兒臍動脈血流參數(shù)PI、RI、S/D明顯下降，且治療總有效率達(dá)到79%，較對照組的65%高，證實聯(lián)合用藥能夠增強抗血栓作用，有效改善胎盤血氧供應(yīng)，確保胎兒能夠獲得充足且豐富的營養(yǎng)物質(zhì)，為孕婦正常妊娠提供有利條件。本研究結(jié)果顯示，試驗組治療4周后胎兒臍動脈RI、PI、S/D低于對照組，胎兒頭圍、腹圍、雙頂徑、股骨長度均大于對照組，治療總有效率高于對照組，與上述研究結(jié)果一致；此外，試驗組孕婦治療4周后PT、APTT長于對照組，F(xiàn)ib、D-D水平低于對照組，表明聯(lián)合用藥可更好地改善孕婦凝血功能，有利于為胎盤提供充足的血流，這主要是因為低分子肝素鈉能夠激活凝血酶Ⅲ而發(fā)揮特效抗凝作用，解除孕婦血液高凝狀態(tài)，而阿司匹林通過抗血小板聚集發(fā)揮抗凝效果，二者相輔相成，不僅能改善母嬰血流狀態(tài)，且具有抗炎作用，能有效抑制炎性因子等生成，維持宮內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性。本研究結(jié)果還顯示，試驗組早產(chǎn)兒、足月小樣兒發(fā)生率低于對照組，且新生兒出生體質(zhì)量及出生1min時Apgar評分高于對照組，提示聯(lián)合用藥能夠提高胎盤血供，增加胎兒營養(yǎng)供給，提高胎兒代謝水平，為胎兒良好發(fā)育奠定基礎(chǔ)，進(jìn)而改善新生兒結(jié)局。

綜上所述，低分子肝素鈉聯(lián)合阿司匹林治療胎兒生長受限的效果確切，能夠有效改善孕婦凝血功能，并改善胎兒臍動脈血流，促進(jìn)胎兒生長發(fā)育，從而改善新生兒結(jié)局，降低新生兒不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。