呂東來 許春偉 王崇 桑秋菊

1 病例資料

患者為老年女性，73歲，2020年11月8日因“胸背疼痛伴活動后喘憋1月余”就診于解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇一醫(yī)院。外院胸部X線檢查顯示雙側(cè)肺野內(nèi)多發(fā)塊狀陰影。2020年11月10日行正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）顯示：（1）右肺上葉尖段軟組織腫塊，腫塊大小為4.7 cm×4.2 cm，18F-2-脫氧葡萄糖（18fluoro-2-deoxyglucose, FDG）代謝異常增高，最大標準化攝取值（maximum standard uptake value, SUVmax）為11.9，考慮惡性病變，以右肺上葉周圍型肺癌可能性大；（2）雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶，F(xiàn)DG代謝異常增高，肝臟多發(fā)略低密度灶，F(xiàn)DG代謝異常增高，雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)灶，F(xiàn)DG代謝異常增高，雙肺門、縱隔內(nèi)主動脈弓旁、降主動脈旁及右側(cè)腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝異常增高，右上臂肌肉內(nèi)結(jié)節(jié)狀FDG代謝輕度增高灶，均考慮轉(zhuǎn)移瘤可能性大；（3）右側(cè)胸腔積液；（4）左側(cè)肱骨、雙側(cè)鎖骨、雙側(cè)肩胛骨、胸骨、多根肋骨、多個椎體及附件、骨盆骨及雙側(cè)股骨見多個放射性攝取異常增高灶，CT上小部分病灶呈成骨性骨質(zhì)破壞（圖1）。個人史：既往體健，無煙酒史，油煙接觸史50年。該病例報道已獲得患者家屬知情同意。2020年11月8日行肝臟病灶穿刺活檢，組織病理學(xué)結(jié)果示：低分化鱗狀細胞癌（圖2A）。免疫組化結(jié)果：細胞角蛋白7（cytokeratin 7, CK7）（+），P63（+）（圖2B、圖2C），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）（-）（圖2D），P40（+），天冬氨酸蛋白酶A（novel aspartase proteinase A, Napsin A）（-），Ki67（60%+）。程序性死亡配體1（programmed death ligand 1, PD-L1）免疫組織化學(xué)染色（22C3）結(jié)果：腫瘤比例評分（tumor proportion score, TPS）為0分、綜合陽性評分（combined positive score, CPS）為0分。肺癌16個相關(guān)基因二代測序（next generation sequencing,NGS）（杭州瑞普基因檢測）發(fā)現(xiàn)癌細胞存在棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4（echinoderm microtubule associated protein like 4,EML4）-間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合（V1亞型，融合功能區(qū)域：E13、A20）、TP53exon10 p.L348S（c. 1043T＞C）突變，豐度為70.04%。結(jié)合臨床癥狀及輔助檢查結(jié)果，該患者診斷為晚期肺鱗癌（cT4N3M1c，IVB期），ALK驅(qū)動基因陽性。

圖1 PET/CT掃描結(jié)果。A：右肺原發(fā)病灶和廣泛的轉(zhuǎn)移病灶；B：骨性骨質(zhì)破壞。Fig 1 Results of PET/CT scan. A: primary and extensive metastatic lesions of lung cancer; B: bone destruction. PET/CT:positron emission tomography/computed tomography.

圖2 患者肝臟穿刺腫瘤組織標本的組織病理學(xué)和免疫組化染色結(jié)果。A：蘇木精和伊紅染色顯示低分化鱗狀細胞癌（×100）；B、C：CK和P63免疫組化呈強陽性（×100）；D：沒有觀察到TTF-1的表達（×100）。Fig 2 Histopathological and immunohistological findings of the tumor tissue samples. A: Hematoxylin and eosin staining showed a poor differentiated squamous cell carcinoma (×100); B, C: Immunostaining for CK and P63. The tumor was strongly positive (×100); D: No expression of TTF-1 was observed (×100). TTF-1: thyroid transcription factor-1.

完善輔助檢查期間患者病情進展迅速，肝功能嚴重惡化，嗜睡伴進食困難。按照美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）標準，患者體能狀態(tài)（performance status, PS）為4分，無法接受常規(guī)化療。糖類抗原（carbohydrate antigen, CA）125和CA199基線水平分別為16,125 U/mL和181.7 U/mL。完善基線影像學(xué)評估（圖3A）后于2020年12月3日起給予恩沙替尼（225 mg,qd）口服治療，唑來膦酸注射液治療骨轉(zhuǎn)移瘤。其中使用恩沙替尼前3日，患者因進入淺昏迷狀態(tài)用藥困難，僅分次服用恩沙替尼200 mg，用藥第4日患者神志恢復(fù)清醒，恢復(fù)正常用藥劑量。至2021年2月24日復(fù)查CT，顯示大多數(shù)靶病灶均明顯退縮，胸水消退。根據(jù)實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）1.1評價療效為部分緩解（partial response, PR）（圖3B）。CA125和CA199水平分別降至56 U/mL和8.5 U/mL。患者治療期間出現(xiàn)2度皮疹，身體狀況明顯改善，PS評分由4分恢復(fù)到1分。用藥5.5個月后CT復(fù)查顯示右肺原發(fā)性病灶退縮，彌漫性肝轉(zhuǎn)移病灶消失（圖3C）。2022年6月患者出現(xiàn)頭痛伴雙側(cè)視力下降、肢體進行性無力并發(fā)展至癱瘓，遂行頭顱磁共振示顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移癌伴大面積水腫。RECIST 1.1評價療效為疾病進展（progressive disease,PD）?；颊呒覍倬芙^放療，于2022年7月10日起采用洛拉替尼（100 mg,qd）口服治療。至7月30日，患者視力、食欲及左側(cè)肢體功能恢復(fù)，但出現(xiàn)譫妄、幻時、認知功能障礙等中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)，遂將藥物減量（75 mg,qd）。2022年11月19日患者再次出現(xiàn)食欲減退、頭痛并伴癲癇發(fā)作，患者家屬拒絕進一步檢查，返回當(dāng)?shù)鼐S持治療。

圖3 治療前后胸腹部CT顯示的靶病灶變化情況對比。A：恩沙替尼治療前；B：治療后83天；C：治療后169天。Fig 3 Comparison of several target lesions on chest and abdomen CT before and after treatment. A: before treatment of Ensartinib; B: 83 days after treatment of Ensartinib; C: 169 days after treatment of Ensartinib.

2 討論

在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中，ALK融合突變的發(fā)生率為2%-5%，且?guī)缀醵及l(fā)生在肺腺癌中[1]。先前對亞洲患者的隊列研究顯示ALK基因融合突變在肺鱗癌中非常罕見，發(fā)生率僅為0.7%[2]。因此肺鱗狀細胞癌中ALK融合突變的靶向治療也鮮見報道。據(jù)我們所知，這是1例報告EML4-ALK融合和TP53共突變的肺鱗癌患者采用第二代ALK抑制劑恩沙替尼治療的成功案例。

通過檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫以及PubMed、EMBASE等，本文歸納了迄今為止接受靶向藥物治療的ALK融合突變肺鱗癌病例情況[3-13]。如表1所示，相關(guān)患者只有11例，一線使用的靶向藥物包括克唑替尼和阿來替尼。在這些少數(shù)病例中，只報道了1例ALK和ROS1雙重融合共突變[11]，1例罕見包含連接蛋白1的CAP-GLY結(jié)構(gòu)域（CAP-GLY domain containing linker protein 1,CLIP1）-ALK融合突變[13]。這兩例患者均使用NGS作為較新的技術(shù)來取代先前的檢測技術(shù)，并獲得了新的發(fā)現(xiàn)。我們認為熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization, FISH）、免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry, IHC）或?qū)崟r熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-time fluorescence polymerase chain reaction, RTPCR）實驗固有的技術(shù)局限性導(dǎo)致無法同時檢測到更全面的突變靶點，并難以發(fā)現(xiàn)罕見的融合突變，NGS檢測應(yīng)被更多地采用。

表1 迄今為止ALK突變肺鱗癌病例靶向治療情況Tab 1 Attempts of targeted treatment of lung squamous cell carcinoma cases with ALK mutations so far

在ALK基因重排的肺腺癌中，EML4-ALK和TP53共存突變的比例約為5.5%[14]，而肺鱗癌患者中沒有相關(guān)數(shù)據(jù)。此外，伴隨TP53共突變對ALK融合突變NSCLC治療的影響仍不確定。在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變NSCLC的靶向治療中，TP53突變將導(dǎo)致靶向藥物反應(yīng)下降、預(yù)后變差[15]。然而TP53突變與克唑替尼治療ALK突變肺癌患者療效之間的關(guān)聯(lián)研究存在矛盾結(jié)論[1,14,16]。迄今為止，只有一項研究[1]報道TP53共突變對ALK突變NSCLC患者的靶向治療產(chǎn)生負面影響。本例患者經(jīng)恩沙替尼治療后，由淺昏迷狀態(tài)迅速清醒，病灶持續(xù)退縮，提示恩沙替尼對于該類型共突變患者有確切的療效，但仍有必要進一步研究TP53共突變對ALK突變肺鱗癌的長期影響。

另外回顧性分析11例經(jīng)ALK抑制劑治療的肺鱗癌患者的一般特征，平均年齡為（53.73±13.74）歲，女性為主（男性4例，女性7例）[3-13]?？紤]到分子病理學(xué)檢測手段的時代局限性，2017年以前報道患者的致病基因的共突變無法明確，且靶向藥物多采用一代ALK抑制劑克唑替尼為主，治療線數(shù)多為2線。進一步觀測療效可以發(fā)現(xiàn)ALK突變的肺鱗癌患者應(yīng)用克唑替尼或者阿來替尼治療的PFS均較短，明顯差于同類藥物在肺腺癌中的藥物反應(yīng)時間。此外這些患者中的老年人對藥物的反應(yīng)和預(yù)后更差。在隊列病例中[3,6]70歲以上的2例患者接受了克唑替尼或阿來替尼的一線治療，但疾病均快速進展，只維持了1個月和1.4個月的PFS。然而本例患者73歲，一般狀況差，且EML4-ALK融合突變?yōu)榀熜鄬^差的V1亞型，結(jié)果采用恩沙替尼一線治療不但取得PR的良好療效，且PFS達到19個月，遠超此前報道的所有同類病例，表明恩沙替尼或許是此類患者一線治療的較好選擇。后期患者出現(xiàn)顱內(nèi)進展，未行基因檢測情況下予以洛拉替尼治療，見效，雖維持時間較短，但也為該類型患者的二線治療選擇提供了部分依據(jù)。

本文描述1例EML4-ALK（V1）融合和TP53高豐度共突變的老年肺鱗癌患者，使用恩沙替尼治療迅速見效，并創(chuàng)造了有文獻報道以來ALK陽性肺鱗癌患者靶向治療最長的PFS。本文的研究結(jié)果可能對該類型肺癌患者的治療提供一些啟示。