謝剛 成婧 張俊萍

趨化素樣因子超家族成員（chemokine-like factorlike MARVEL transmembrane domain containing member/chemokine-like factor superfamily member, CMTM/CKLFSF）由北京大學(xué)人類疾病基因研究中心發(fā)現(xiàn)[1]，包括9個(gè)基因：CKLF和CMTM1-CMTM8（即CKLFSF1-CKLFSF8）。CKLF由四個(gè)外顯子組成，位于染色體16q22上，維持四種可供選擇的RNA剪接形式，因此又分為

CKLF1-CKLF4。MARVEL（MAL and related proteins for vesicle trafficking and membrane link）是一種新鑒定的四次跨膜結(jié)構(gòu)域[2]，而CMTM則是以MARVEL結(jié)構(gòu)域?yàn)樘卣鞯木哂汹吇钚缘男滦偷鞍祝谡麄€(gè)免疫系統(tǒng)中廣泛表達(dá)。起初認(rèn)為CMTM家族成員與自身免疫性疾病有關(guān)，隨后發(fā)現(xiàn)在男性生殖系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中CMTM也發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用[3,4]。后來，諸多研究[5,6]表明腫瘤和正常組織的CMTM存在差異表達(dá)，且與腫瘤分級(jí)、分期、轉(zhuǎn)移和總生存期有關(guān)，對(duì)腫瘤的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但CMTM對(duì)腫瘤的作用并未引起人們的重視。

隨著Nature雜志報(bào)道[7,8]CMTM4/CMTM6可降低程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）的泛素化，增加PD-L1蛋白的半衰期，增強(qiáng)PD-L1+腫瘤細(xì)胞抑制T細(xì)胞的能力，CMTM4/CMTM6可作為PD-L1的調(diào)控器，CMTM與腫瘤之間的關(guān)系逐漸成為研究熱點(diǎn)。進(jìn)一步研究[9]發(fā)現(xiàn)，由于CMTM家族成員結(jié)構(gòu)和功能的多樣性以及腫瘤之間的異質(zhì)性，不同的CMTM對(duì)多種惡性腫瘤的癌基因和腫瘤抑制因子的作用存在明顯差異。但總的來說，CMTM可作為治療人類癌癥的潛在治療靶點(diǎn)。本文旨在探索CMTM的結(jié)構(gòu)和功能，重點(diǎn)綜述CMTM在參與腫瘤免疫微環(huán)境、介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等方面的研究進(jìn)展，總結(jié)CMTM與非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）之間關(guān)系的最新研究結(jié)果，并探討其作為生物標(biāo)志物的臨床價(jià)值以及潛在的預(yù)后價(jià)值。

1 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與表達(dá)

大多數(shù)CMTM基因轉(zhuǎn)錄的RNA產(chǎn)物具有多種可變剪接形式，但所有翻譯后的蛋白質(zhì)都包含髓鞘和淋巴細(xì)胞蛋白（myelin and lymphocyte protein, MAL）和MARVEL結(jié)構(gòu)域[1]。與經(jīng)典四次跨膜蛋白相比，MARVEL結(jié)構(gòu)域的兩個(gè)細(xì)胞外襻都較小，第三跨膜區(qū)起始部位的保守酸性殘基對(duì)其功能有重要影響，MARVEL結(jié)構(gòu)域參與囊泡運(yùn)輸、膜連接等多種生物學(xué)過程，其蛋白表達(dá)或功能異?？蓪?dǎo)致多種疾病的發(fā)生發(fā)展[2]。CKLF和CMTM1-CMTM8基因位于：人3號(hào)（CMTM6、CMTM7、CMTM8）、14號(hào)（CMTM5）和16號(hào)（CMTM1、CMTM2、CMTM3、CMTM4）染色體和小鼠8號(hào)、9號(hào)和14號(hào)染色體[1,10]。CMTM1-CMTM8編碼的蛋白質(zhì)與經(jīng)典趨化因子和四跨膜蛋白超家族（transmembrane 4 superfamily, TM4SF）的結(jié)構(gòu)相似。CMTM1包含一個(gè)C-C基序，與其他CMTM相比，CMTM1和趨化因子具有更高的序列同一性，而CMTM8與趨化因子的序列同一性最低，CMTM2-CMTM7介于兩者之間[1]；但是，CMTM8與TM4SF的氨基酸相似性為39.3%。

CMTM1-CMTM4在睪丸、骨髓和外周血細(xì)胞的中高度表達(dá)，尤其是靜息CD19+細(xì)胞和活化的外周血單核細(xì)胞。CMTM3、CMTM5、CMTM7、CMTM8在正常成人和胎兒組織中可廣泛表達(dá)[6,11]，但在大多數(shù)癌細(xì)胞系中，其表達(dá)隨著啟動(dòng)子區(qū)域DNA的甲基化逐漸降低[12]。有研究[9]發(fā)現(xiàn)除CMTM3外，7種CMTM家族成員在NSCLC中有差異表達(dá)并與其惡性進(jìn)展密切相關(guān)。

2 CMTM與腫瘤免疫微環(huán)境

2.1 CMTM與免疫細(xì)胞 既往研究[13]表明，CKLF1可以通過MAPK途徑激活中性粒細(xì)胞，當(dāng)加用抗-CKLF1抗體時(shí)，中性粒細(xì)胞的數(shù)量和活性隨之減少。C19和C27是CKLF1的兩個(gè)多肽，用C19和C27刺激未成熟樹突狀細(xì)胞（immature dendritic cell, ImDC），參與ImDC的抗原提呈，T細(xì)胞增殖和γ干擾素（interferon-gamma, IFN-γ）的產(chǎn)生也會(huì)受到影響。C19和C27也可作用于成熟DC細(xì)胞，上調(diào)HLA-DR的表達(dá)，促進(jìn)白介素12（interleukin 12, IL-12）的分泌，而對(duì)CD80、CD83和CD86無明顯影響。在研究活化T淋巴細(xì)胞中CKLF1的表達(dá)譜時(shí)，Li等[14]證明CKLF1在活化的CD4+和CD8+細(xì)胞中上調(diào)，而在CD19+細(xì)胞中沒有明顯變化。

CMTM3和CMTM7高表達(dá)于免疫器官及造血系統(tǒng)，在B細(xì)胞上高表達(dá)，是B細(xì)胞連接蛋白（B cell linker protein,BLNK）的結(jié)合伙伴，與B細(xì)胞受體（B cell receptor, BCR）結(jié)合，參與BLNK介導(dǎo)的B淋巴細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，CMTM3可與DC2.4細(xì)胞中的SLP76蛋白結(jié)合，而CMTM7缺失導(dǎo)致B-1a細(xì)胞在過渡階段發(fā)育停滯[15]。

CMTM可能通過作用于免疫細(xì)胞和免疫分子，在抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome, APS）的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮潛在作用。研究[16]發(fā)現(xiàn)，APS患者中性粒細(xì)胞的CMTM2和CMTM6表達(dá)上調(diào)。此外，CKLF1可能通過與C-C趨化因子受體4相互作用而參與關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與發(fā)展[17]。

研究[18]表明CMTM可通過影響免疫細(xì)胞，如DCs、B細(xì)胞、共同淋巴樣祖細(xì)胞（common lymphoid progenitors,CLPs）、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、Th2細(xì)胞和單核細(xì)胞的浸潤(rùn)，改變腫瘤免疫微環(huán)境，對(duì)II級(jí)/III級(jí)腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后產(chǎn)生一定影響。中山大學(xué)腫瘤中心發(fā)現(xiàn)高CMTM6水平與適應(yīng)性免疫表型的腫瘤微環(huán)境的激活、活化CD4+、CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)、結(jié)直腸癌患者總生存率（overall survival, OS）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）的延長(zhǎng)有關(guān)[19]。CMTM可與多種免疫細(xì)胞相互作用，主要表現(xiàn)為參與DC細(xì)胞的抗原遞呈、激活中性粒細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)、影響免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)。

2.2 CMTM4/CMTM6調(diào)控PD-L1 PD-L1高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，通過與T細(xì)胞膜上的程序性死亡受體1（programmed cell death 1, PD-1）相互作用，可有效抑制抗原特異性CD8+T細(xì)胞的功能，幫助腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administraton, FDA）批準(zhǔn)多種針對(duì)PD-L1、PD-1的抗體上市，在腫瘤免疫治療中取得了巨大成功，目前，阻斷PD-L1、PD-1的相互作用是腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)。盡管PD-L1在腫瘤免疫微環(huán)境中癌細(xì)胞的免疫逃逸過程中起著關(guān)鍵作用，但我們對(duì)PD-L1蛋白調(diào)控的理解是有限的。

CMTM6是一種普遍表達(dá)的蛋白，與PD-L1結(jié)合并維持其細(xì)胞表面表達(dá)，在腫瘤微環(huán)境中有重要作用。通過單倍體遺傳篩選的3型跨膜蛋白CMTM6作為PD-L1蛋白的調(diào)節(jié)因子，可通過IFN-γ信號(hào)通路有效影響PD-L1的表達(dá)，CMTM6的表達(dá)下調(diào)會(huì)導(dǎo)致人腫瘤細(xì)胞和原代人樹突狀細(xì)胞中PD-L1蛋白的表達(dá)受損。值得注意的是，CMTM6可增加PD-L1蛋白含量，對(duì)PD-L1表現(xiàn)出明顯的特異性，但不影響PD-L1的轉(zhuǎn)錄水平，不影響細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC）I類遞呈抗原。抑制CMTM6表達(dá)能夠下調(diào)PD-L1、顯著降低腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞活性的抑制能力，進(jìn)一步研究[7]表明細(xì)胞表面的CMTM6與PD-L1蛋白結(jié)合，還可減少其泛素化，延長(zhǎng)PD-L1蛋白的半衰期，在質(zhì)膜上的CMTM6與PD-L1結(jié)合，保護(hù)PD-L1在細(xì)胞內(nèi)體循環(huán)中免受溶酶體降解。

CMTM4是CMTM家族的另一個(gè)成員，與CMTM6具有55%的同源性，被鑒定為PD-L1表達(dá)的正調(diào)節(jié)劑。通過對(duì)CMTM6基因缺失細(xì)胞的單倍體遺傳修飾篩選和遺傳互補(bǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CMTM4和CMTM6一樣，具有調(diào)節(jié)PD-L1的功能，而其他被測(cè)試的CMTM成員目前則不具有該功能。與CMTM6在調(diào)節(jié)PD-L1蛋白的作用一致，CMTM4增強(qiáng)了PD-L1+腫瘤細(xì)胞抑制T細(xì)胞的能力[8]。

結(jié)腸癌組織中CMTM6的表達(dá)明顯高于正常結(jié)腸組織，CMTM6的高表達(dá)與較低的病理分期和較多的CD4+/CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞有關(guān)，PD-L1在結(jié)腸癌組織中呈低水平表達(dá)，而在腫瘤間質(zhì)中高表達(dá)，CMTM6和腫瘤間質(zhì)中PD-L1的共表達(dá)狀態(tài)將結(jié)腸癌患者分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)組，其中高表達(dá)組的患者生存時(shí)間最長(zhǎng)，CMTM6/PD-L1在輔助化療組中比未化療組有著更好的預(yù)后價(jià)值[19]。在胃癌的研究[20]中，通過免疫組織化學(xué)檢查105例根治性手術(shù)切除的II期/III期胃癌患者CMTM6的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CMTM6高表達(dá)組的OS明顯低于CMTM6低表達(dá)組，并且CMTM6表達(dá)與PD-L1表達(dá)呈正相關(guān)。在肝細(xì)胞癌的研究[21]中發(fā)現(xiàn)CMTM4缺失的HCC腫瘤患者對(duì)抗PD-L1治療更敏感，這提示CMTM4表達(dá)水平可作為患者抗PD-L1治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，干擾CMTM4表達(dá)可能有助于提高肝癌患者抗PD-L1免疫治療的臨床效益。同樣，CMTM4敲低則可抑制IFN-γ誘導(dǎo)的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中PD-L1的表達(dá)，CMTM4表達(dá)與基質(zhì)中CD8和PD-L1細(xì)胞密度呈正相關(guān)，研究[22]表明CMTM4可能在調(diào)節(jié)癌癥干細(xì)胞樣表型以及PD-L1的表達(dá)中起重要作用。這些研究數(shù)據(jù)表明PD-L1依賴CMTM4、CMTM6有效地發(fā)揮其抑制功能，CMTM4、CMTM6可作為潛在的免疫治療新靶點(diǎn)和預(yù)測(cè)預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。PD-L1單抗（如阿替利珠單抗、度伐利尤單抗等）目前正廣泛應(yīng)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，而CMTM4、CMTM6作為PD-L1的調(diào)節(jié)劑，其在提高PD-L1單抗治療NSCLC患者的長(zhǎng)期有效率及克服PD-L1單抗的耐藥性方面需進(jìn)一步深入探究。

3 CMTM介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)

3.1 CMTM調(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR） EGFR信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)上皮組織的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)，被認(rèn)為是腫瘤抗藥性的生物標(biāo)志物。當(dāng)EGF作用于EGFR時(shí)，EGFR被磷酸化，從而導(dǎo)致控制細(xì)胞增殖、分化和遷移的細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)信號(hào)的激活。EGFR信號(hào)起始于質(zhì)膜，經(jīng)內(nèi)化、泛素化和隨后的降解，參與負(fù)調(diào)控調(diào)節(jié)[23]。CMTM3、CMTM5、CMTM7在腫瘤中被認(rèn)為是腫瘤抑制因子，通過調(diào)節(jié)EGFR信號(hào)在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮抑制作用。CMTM7通過參與調(diào)控EGFR的內(nèi)吞作用，抑制EGFR再循環(huán)，從而降低細(xì)胞表面EGFR水平，抑制下游PI3K/AKT信號(hào)通路，對(duì)ERK信號(hào)通路無影響；除此之外，研究[11]發(fā)現(xiàn)CMTM5和CMTM7具有協(xié)同作用，促進(jìn)EGFR內(nèi)化并抑制EGFR介導(dǎo)的PI3K/AKT信號(hào)通路。CMTM3激活Rab5，促進(jìn)早期內(nèi)體融合，下調(diào)細(xì)胞表面EGFR蛋白水平，從而調(diào)節(jié)EGFR內(nèi)吞作用[24]。研究[25]報(bào)道，脊索瘤組織的CMTM3表達(dá)下調(diào)，CMTM3通過激活TP53信號(hào)通路和阻斷EGFR/STAT3信號(hào)通路，抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition, EMT）過程，從而抑制脊索瘤的發(fā)生和發(fā)展。EGFR突變是晚期NSCLC常見的突變類型，也是NSCLC靶向治療的重要靶點(diǎn)，CMTM3、CMTM5、CMTM7通過調(diào)節(jié)EGFR信號(hào)而成為NSCLC治療領(lǐng)域的潛在靶點(diǎn)。

3.2 CMTM影響細(xì)胞周期 細(xì)胞周期包括G1期、S期、G2期、M期及G0期，有一個(gè)稱為細(xì)胞周期控制系統(tǒng)的復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)精細(xì)調(diào)節(jié)，參與調(diào)控信號(hào)的主要成分是細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）。細(xì)胞周期失調(diào)可導(dǎo)致腫瘤中的異位細(xì)胞增殖。因此，細(xì)胞周期蛋白和CDK已成為腫瘤的治療靶點(diǎn)。CMTM4的過表達(dá)使G2期/M期細(xì)胞周期停滯和p21上調(diào)，顯著抑制腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma, RCC）細(xì)胞系786-O細(xì)胞的生長(zhǎng)，并抑制細(xì)胞遷移[26]。在RCC中CMTM5表達(dá)下調(diào)，通過恢復(fù)CMTM5表達(dá)可誘導(dǎo)G0期-G1期細(xì)胞周期阻滯的發(fā)生，從而抑制RCC細(xì)胞的增殖[27]。體外研究[28]表明，CMTM7的過表達(dá)抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移。進(jìn)一步分析顯示CMTM7抑制AKT信號(hào)傳導(dǎo)并誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞G0期/G1期細(xì)胞周期停滯，可能是由于p27表達(dá)增加，細(xì)胞周期蛋白D1、CDK4和CDK6水平降低所致。CMTM7通過抑制細(xì)胞周期進(jìn)程在肝癌中發(fā)揮腫瘤抑制劑的作用[28]?？偟膩碚f，CMTM4、CMTM5、CMTM7可使細(xì)胞停滯在不同周期，影響細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移。

4 CMTM參與EMT

EMT是一個(gè)上皮細(xì)胞失去其上皮特征，連接并重組其細(xì)胞骨架的發(fā)育過程。EMT增加細(xì)胞流動(dòng)性，使癌細(xì)胞獲得侵襲性，這在耐藥性和腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。CMTM4可能在調(diào)節(jié)EMT、腫瘤干細(xì)胞表型和PD-L1表達(dá)中發(fā)揮重要作用，且EMT過程與PD-L1表達(dá)相關(guān)，敲除CMTM4可使EMT過程延緩，抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力[22]。CMTM3通過EGFR/STAT3調(diào)控EMT從而抑制脊索瘤的發(fā)生[25]。在肝癌的研究[29]中阻斷CMTM2的表達(dá)可顯著促進(jìn)HUH-7和SMMC7721細(xì)胞增殖，其癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移與CMTM2下調(diào)有關(guān)，CMTM2的低表達(dá)誘導(dǎo)EMT過程，增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力。研究[30]發(fā)現(xiàn)CMTM3、CMTM6、CMTM7的表達(dá)與乳腺癌細(xì)胞系的EMT的相關(guān)評(píng)分呈正相關(guān)，EMT可通過誘導(dǎo)CMTM6和CMTM7調(diào)節(jié)乳腺癌表面PD-L1表達(dá)?？傊珻MTM可通過影響EMT過程來調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

5 CMTM與腫瘤預(yù)后

CMTM家族在評(píng)估病理分期、確定治療策略方面具有相當(dāng)大的臨床價(jià)值，可作為預(yù)測(cè)NSCLC、乳腺癌、肝癌和胃癌等癌癥預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。CMTM4在肝細(xì)胞癌、肺腺癌組織中表達(dá)下調(diào)，是影響肝細(xì)胞癌、肺腺癌患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素，CMTM4陰性表達(dá)的患者的生存期短于CMTM4陽性表達(dá)的患者[31,32]。CKLF是CMTM家族中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的成員，也是人類腫瘤中一個(gè)具有很大希望的治療靶點(diǎn)[33]。通過整理分析ONCOMINE、GEPIA、Kaplan-MeierPlotter和cBioPortal數(shù)據(jù)庫中乳腺癌患者CMTM的轉(zhuǎn)錄和生存數(shù)據(jù)，表明CMTM5、CMTM7可以作為預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后的生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)[34,35]。CMTM的mRNA表達(dá)與胃癌患者的臨床參數(shù)（包括腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、幽門螺桿菌感染狀況和腫瘤分級(jí)）密切相關(guān)，CMTM3/CMTM5 mRNA水平升高與較差的總體生存率、無進(jìn)展生存率和進(jìn)展后生存率顯著相關(guān)，提示CMTM的表達(dá)模式可能是一種新的影響胃癌患者預(yù)后的因素[36]。研究[37]利用免疫組化證實(shí)CMTM6、CMTM8在卵巢癌組織中高表達(dá)，CMTM6高表達(dá)與PD-L1密切相關(guān)，CMTM8高表達(dá)與Ki-67密切相關(guān)，并可顯著降低總生存率和無進(jìn)展生存率，CMTM1、CMTM2、CMTM3、CMTM5、CMTM8可作為判斷卵巢癌預(yù)后的生物標(biāo)志物?？傊珻MTM作為預(yù)測(cè)患者預(yù)后和治療效果的新的生物標(biāo)志物，在腫瘤方面具有潛在的研究?jī)r(jià)值。

6 CMTM與NSCLC

Si等[38]發(fā)現(xiàn)在NSCLC中，亞型CMTM1_V17的高表達(dá)會(huì)降低患者對(duì)新型輔助化療的藥物敏感性，同時(shí)對(duì)患者術(shù)后生存率造成嚴(yán)重影響。Li等[39]通過免疫組織化學(xué)染色的方法證明，與配對(duì)的相鄰正常肺組織相比，CMTM2在肺腺癌組織中的表達(dá)明顯減少，并在小鼠模型中證實(shí)CMTM2對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。在研究肺癌的模型中，Tian等[40]發(fā)現(xiàn)CMTM4表達(dá)可顯著影響肺鱗癌和腺癌患者的OS。而在人蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)CMTM5表達(dá)減少與肺腺癌和鱗狀細(xì)胞癌的較低存活率相關(guān)[9]。Zugazagoitia等[41]研究表明CMTM6和PD-L1的高共表達(dá)水平與NSCLC預(yù)后較好相關(guān)。Koh等[42]研究證明，高CMTM6蛋白表達(dá)的NSCLC患者比低CMTM6蛋白表達(dá)的患者具有更好的OS，CMTM6升高可預(yù)測(cè)NSCLC患者對(duì)PD-1抑制劑的臨床反應(yīng)。并且，相關(guān)研究[43]在mRNA和蛋白兩個(gè)水平驗(yàn)證了CMTM6與PD-L1存在正相關(guān)關(guān)系，下調(diào)的CMTM6導(dǎo)致肺腺癌細(xì)胞發(fā)生突變。CMTM7是NSCLC生存的獨(dú)立預(yù)后因素，進(jìn)一步研究[44]發(fā)現(xiàn)CMTM7基因缺失導(dǎo)致Rab5活性降低，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖。有研究[9,45]報(bào)道CMTM8經(jīng)常在肺癌中下調(diào)或缺失，其表達(dá)下調(diào)與肺鱗癌生存率降低有關(guān)。而CMTM3是否參與調(diào)控NSCLC分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。CMTM4、CMTM6作為抑癌基因?qū)SCLC患者的預(yù)后生存有明顯的影響，可能與PD-1/PD-L1途徑有關(guān)，但更深入的機(jī)制還有待探索。

7 總結(jié)與展望

CMTM在許多生物過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，比如維持腫瘤免疫微環(huán)境，調(diào)節(jié)PD-L1蛋白、EGFR信號(hào)通路、增殖信號(hào)傳導(dǎo)以及參與侵襲和轉(zhuǎn)移。CMTM在人類腫瘤和正常組織中有不同的表達(dá)譜，不同的CMTM成員在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中作用不同，可發(fā)揮腫瘤的雙向調(diào)節(jié)作用。CMTM在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的作用已被初步探究，但要明確調(diào)節(jié)CMTM表達(dá)的分子機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。很多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明CMTM在癌癥發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，但沒有證據(jù)表明異常CMTM表達(dá)是否直接干擾化學(xué)治療、放射治療和免疫治療的效果。我們對(duì)CMTM在腫瘤微環(huán)境中的作用的認(rèn)識(shí)仍是冰山一角。臨床上應(yīng)用不同CMTM家族成員或其促進(jìn)/抑制劑是否能有效控制腫瘤的發(fā)生發(fā)展或轉(zhuǎn)移，如何將其應(yīng)用于臨床治療中仍然是需要我們不斷探索的關(guān)鍵問題。此外，有必要進(jìn)一步研究CMTM對(duì)其他重要膜分子尤其是免疫激活性受體、免疫抑制性受體是否具有調(diào)控作用，研發(fā)CMTM4、CMTM6的阻斷型抗體或小分子化合物可為腫瘤免疫治療提供新的思路和方法。