王偉 曹妞妞 肖雅 王燕 王一凡 孫俊

（鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院/河南省婦幼保健院兒科，河南鄭州 450052）

中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）是兒科常見的內(nèi)分泌疾病。研究表明，CPP除了導(dǎo)致成年身材矮小及社會(huì)心理問題，還可能與乳腺癌及代謝綜合征相關(guān)［1-2］，因此，對CPP早期診斷及干預(yù)至關(guān)重要。目前，CPP診斷的主要參考指標(biāo)是促性腺激素釋放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH） 激發(fā)試驗(yàn)［3］，但其需多次采血、耗時(shí)長、費(fèi)用昂貴且依從性差。因此，尋找更簡便的方法成為當(dāng)今兒科內(nèi)分泌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前認(rèn)為黃體生成素（luteinizing hormone，LH）基礎(chǔ)值是CPP的顯著預(yù)測因子，對早期CPP診斷有一定的參考意義［4-6］。但因其呈脈沖式分泌，且受到青春期發(fā)育水平及體重指數(shù)（body mass index，BMI） 等多種因素的影響［7-9］，目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。研究表明子宮作為性激素作用的靶器官，其大小受激素水平的變化而改變，因此，子宮體積的大小可作為CPP早期診斷的重要指標(biāo)［6，10］。但目前國內(nèi)外尚未見LH基礎(chǔ)值聯(lián)合子宮體積對不同發(fā)育階段CPP診斷價(jià)值的報(bào)道，故本研究旨在分析不同Tanner分期女童LH基礎(chǔ)值聯(lián)合子宮體積對CPP的診斷價(jià)值，以期為臨床診斷提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年1月—2022年9月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童內(nèi)分泌診療中心就診的8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育且行GnRH激發(fā)試驗(yàn)的女童，最終共656例女童納入研究，其中，Tanner B2期413例，中位年齡為7.3（6.7，7.9）歲，中位BMI為16.2（14.9，17.6） kg/m2；B3期243例，中位年齡為 8.7 （8.0，9.1）歲，中位BMI為17.1（15.6，19.3）kg/m2。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育；（2）根據(jù)Tanner分期標(biāo)準(zhǔn)［11］，就診時(shí)乳房發(fā)育為B2期或B3期，未出現(xiàn)月經(jīng)初潮；（3）已完成GnRH激發(fā)試驗(yàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）外周性性早熟及器質(zhì)性病變引起的繼發(fā)性性早熟；（2）乳房發(fā)育為Tanner B4、B5期；（3）合并肝、腎、甲狀腺、腎上腺功能不全或其他系統(tǒng)慢性疾病者；（4）就診前使用可能影響下丘腦-垂體-性腺軸藥物者；（5）資料不完整者。

本研究通過鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022-099-01），并豁免知情同意。

1.2 臨床資料

入組女童均由兒科內(nèi)分泌醫(yī)生評價(jià)乳房Tanner分期，測量身高、體重，并計(jì)算BMI，BMI標(biāo)準(zhǔn)差積分（standard deviation scores，SDS）根據(jù)2009年中國兒童體格發(fā)育指標(biāo)［12］計(jì)算，BMI SDS=[(BMI/M)L-1]/(L×S)，其中，L為偏度，M為中位數(shù)，S為變異系數(shù)。

乳房Tanner分期標(biāo)準(zhǔn)［11］：B1期為幼兒型；B2期為乳房開始出現(xiàn)硬結(jié)，乳頭及乳暈稍增大；B3期為乳房和乳暈更增大，側(cè)面呈半圓形；B4期為乳暈、乳頭增大，側(cè)面觀突起于乳房半圓上；B5期為成人型。

1.3 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

GnRH激發(fā)試驗(yàn)均于上午8—9時(shí)開始進(jìn)行。戈那瑞林（2.5 μg/kg，最大100 μg）（馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960063），分別于注射前及注射后30、60、90 min采血2 mL，經(jīng)3 500 r/min離心10 min后留取血清，采用羅氏公司生產(chǎn)的電化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套的試劑盒通過電化學(xué)發(fā)光法檢測LH、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH），將LH峰值≥5.0 IU/L且LH峰值/FSH峰值≥0.6納入激發(fā)試驗(yàn)陽性組（簡稱陽性組），反之，將LH峰值<5.0 IU/L和/或LH峰值/FSH峰值<0.6納入激發(fā)試驗(yàn)陰性組（簡稱陰性組）［3］。骨齡通過拍攝左手正位X線片（包括腕骨及橈尺骨下端），由同一內(nèi)分泌醫(yī)生根據(jù)Greulich-Pyle圖譜法進(jìn)行評估；使用RS85 Prestige彩色多普勒超聲診斷儀經(jīng)腹多角度探查并測量子宮長徑、橫徑、前后徑，并計(jì)算子宮體積［長徑（mm）×橫徑（mm）×前后徑（mm）×0.5233］［13］；完善垂體磁共振成像檢查排除顱內(nèi)占位性病變。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。激素的測定濃度低于檢測限值被賦予最低的數(shù)值［14］。正態(tài)性檢驗(yàn)采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，分別計(jì)算B2期和B3期女童LH基礎(chǔ)值、FSH基礎(chǔ)值、LH基礎(chǔ)值/FSH基礎(chǔ)值、LH基礎(chǔ)值聯(lián)合子宮體積對CPP的診斷價(jià)值。曲線下面積（area under the curve，AUC）比較采用Stata 17.0軟件的Z檢驗(yàn)。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析

本研究共納入656例女童，B2期413例（63.0%），陽性組145例，陰性組268例；B3期243例（37.0%），陽性組177例，陰性組66例。

Tanner B2期女童陽性組的年齡、骨齡、身高、體重、LH基礎(chǔ)值、FSH基礎(chǔ)值、LH基礎(chǔ)值/FSH基礎(chǔ)值、LH峰值、LH峰值/FSH峰值、子宮長徑、子宮橫徑、子宮前后徑、子宮體積均大于陰性組，F(xiàn)SH峰值低于陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；陽性組與陰性組女童BMI及BMI SDS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 Tanner B2期女童陰性組與陽性組的臨床特征與激素水平比較

Tanner B3期女童陽性組年齡、骨齡、身高、LH基礎(chǔ)值、FSH基礎(chǔ)值、LH基礎(chǔ)值/FSH基礎(chǔ)值、LH峰值、LH峰值/FSH峰值、子宮長徑、子宮橫徑、子宮前后徑、子宮體積均大于陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。陽性組與陰性組女童體重、BMI、BMI SDS、FSH峰值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 Tanner B3期女童陰性組與陽性組的臨床特征與激素水平比較

2.2 不同Tanner分期女童陽性組各項(xiàng)指標(biāo)與LH峰值的相關(guān)性

采用Spearman秩相關(guān)性分析進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)Tanner B2、B3期女童陽性組LH基礎(chǔ)值、FSH基礎(chǔ)值、LH基礎(chǔ)值/FSH基礎(chǔ)值、子宮體積均與LH峰值呈正相關(guān)（P<0.05），BMI SDS與LH峰值無相關(guān)性（P>0.05），見表3。

表3 Tanner B2、B3期女童陽性組各項(xiàng)指標(biāo)與LH峰值的相關(guān)性分析

2.3 不同Tanner分期女童各項(xiàng)指標(biāo)對CPP診斷的ROC曲線分析

ROC曲線分析表明，B2期LH基礎(chǔ)值診斷CPP的界值低于B3期，分別為0.325 IU/L、0.505 IU/L，靈敏度分別為61.4%、80.8%，特異度分別為90.7%、90.9%。Tanner B2、B3期LH基礎(chǔ)值診斷CPP的AUC高于FSH基礎(chǔ)值（分別Z=31.720、41.410，均P<0.001），且B2期LH基礎(chǔ)值診斷CPP的AUC高于LH基礎(chǔ)值/FSH基礎(chǔ)值（Z=8.960，P=0.003）。Tanner B2、B3期LH基礎(chǔ)值聯(lián)合子宮體積診斷CPP的AUC高于單用子宮體積（分別Z=22.440、42.150，均P<0.001），與LH基礎(chǔ)值A(chǔ)UC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別Z=2.110、0.610，P=0.146、0.435）。B2、B3期LH基礎(chǔ)值聯(lián)合子宮體積診斷CPP的靈敏度分別為58.6%、85.3%，特異度分別為91.0%、87.9%。見表4~5。

表4 Tanner B2期女童各項(xiàng)指標(biāo)對CPP的診斷價(jià)值

表5 Tanner B3期女童各項(xiàng)指標(biāo)對CPP的診斷價(jià)值

B2期合并B3期LH基礎(chǔ)值診斷CPP的AUC高于FSH基礎(chǔ)值及LH基礎(chǔ)值/FSH基礎(chǔ)值（分別Z=73.540、13.020，均P<0.001），其界值為0.325 IU/L，靈敏度為75.8%，特異度為87.1%，LH基礎(chǔ)值聯(lián)合子宮體積診斷CPP的AUC高于單用子宮體積（Z=80.900，P<0.001），與LH基礎(chǔ)值A(chǔ)UC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.960，P=0.161）。LH基礎(chǔ)值聯(lián)合子宮體積診斷CPP的靈敏度為74.8%，特異度為88.3%。見表6。

表6 Tanner B2期合并B3期女童各項(xiàng)指標(biāo)對CPP的診斷價(jià)值

3 討論

CPP如不及時(shí)診治，可能影響終身高及第二性征提前，進(jìn)而出現(xiàn)相關(guān)心理問題。GnRH激發(fā)試驗(yàn)是目前CPP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其操作過程復(fù)雜，費(fèi)用昂貴，因此，尋找簡單且經(jīng)濟(jì)的早期診斷指標(biāo)是當(dāng)前CPP的研究熱點(diǎn)。

研究顯示，LH基礎(chǔ)值對于CPP的早期診斷有較好的預(yù)測價(jià)值。Ding等［5］對1 750例8歲前出現(xiàn)第二性征的女童進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，LH基礎(chǔ)值對于GnRH激發(fā)試驗(yàn)陽性反應(yīng)的預(yù)測價(jià)值最大，診斷界值為0.35 IU/L，靈敏度為64.0%，特異度為76.3%。隨后，Yeh等［15］研究了313例8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育的女童，發(fā)現(xiàn)LH基礎(chǔ)值診斷CPP的界值為0.2 IU/L，靈敏度為70.2%，特異度為69.5%。而Cao等［16］研究顯示，LH基礎(chǔ)值診斷CPP的界值為0.255 IU/L，靈敏度為68.9%，特異度為86.0%。上述研究盡管確定了LH基礎(chǔ)值對于CPP的診斷價(jià)值，但是其界值大小不一，而且并未闡述其在不同發(fā)育階段中的差異。本研究結(jié)果也顯示LH基礎(chǔ)值對于CPP有診斷意義，靈敏度為75.8%，特異度為87.1%。但進(jìn)一步分析不同發(fā)育階段LH基礎(chǔ)值的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)Tanner B2、B3期女童LH基礎(chǔ)值診斷CPP的界值并不一致，分別為0.325 IU/L、0.505 IU/L，靈敏度分別為61.4%、80.8%，特異度分別為90.7%、90.9%。B3期界值高于B2期可能是由于LH在青春初期主要表現(xiàn)為夜間分泌增加，隨著青春期的進(jìn)展，日間LH逐漸上升，尤其在B2、B3期上升最顯著，直至?xí)円狗置诠?jié)律消失［7，17］。因此，不考慮青春期發(fā)育階段的情況下使用相同的界值，可能會(huì)對CPP的預(yù)測價(jià)值不同。

近年來研究也發(fā)現(xiàn)，肥胖可能對下丘腦GnRH的分泌產(chǎn)生影響。章建偉等［9］研究表明，正常體重血清LH基礎(chǔ)值及峰值顯著高于超重組及肥胖組，可能是由于肥胖女童對胰島素敏感性降低，引起胰島素抵抗，血清中胰島素水平增高，導(dǎo)致腎上腺分泌雄激素增加，促使芳香化酶活性增高，促進(jìn)睪酮轉(zhuǎn)化為雌激素，血清長期高水平雌激素的負(fù)反饋?zhàn)饔檬瓜虑鹉X-垂體-性腺軸敏感性降低，從而導(dǎo)致LH生成減少［18-19］。但是本研究BMI SDS與LH峰值無相關(guān)性，可能與樣本量小有關(guān)。關(guān)于不同Tanner分期LH基礎(chǔ)值對于正常、超重、肥胖女童CPP的診斷界值國內(nèi)外均無相關(guān)文獻(xiàn)，未來需要大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，提高基礎(chǔ)促性腺激素對CPP的診斷價(jià)值。

盆腔超聲由于具有方便、無創(chuàng)等優(yōu)勢，對CPP的診斷價(jià)值也受到重視。卵巢大小可能由于人為測量因素干擾而誤差較大，因此，重點(diǎn)研究子宮體積的診斷價(jià)值。Yu等［20］研究發(fā)現(xiàn)，相對于其他超聲指標(biāo)，子宮體積預(yù)測CPP的AUC最大，高達(dá)0.904，診斷界值為1.01 mL，靈敏度和特異度分別為91.6%和68.7%。而Yu等［21］研究顯示，子宮體積診斷CPP的界值為1.07 mL，靈敏度和特異度分別為59.1%和71.0%。上述研究特異度均不高，可能是由于子宮體積在青春期與青春前期重疊，單獨(dú)應(yīng)用超聲指標(biāo)對青春期的預(yù)測價(jià)值有限［22］。本研究發(fā)現(xiàn)，Tanner B2、B3期女童子宮體積聯(lián)合LH基礎(chǔ)值診斷CPP的靈敏度分別為58.6%、85.3%，特異度分別為91.0%、87.9%，AUC均高于單用子宮體積，與單用LH基礎(chǔ)值相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這意味著子宮體積對CPP的診斷效能較弱，在臨床上評估超聲指標(biāo)時(shí)需結(jié)合激素水平。聯(lián)合指標(biāo)對不同Tanner分期女童CPP的早期診斷的AUC分別為0.823、0.911，提示具有較好的診斷效能。

總之，不同Tanner分期女童LH基礎(chǔ)值聯(lián)合子宮體積對CPP的早期診斷有良好的應(yīng)用價(jià)值，為臨床醫(yī)生早期診斷CPP提供簡便且準(zhǔn)確的途徑。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。