張永華，楊國紅，馬素平，王晨曉，張秀梅，李春穎，張麗慧，王曉

河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)是由飲食、情志、熬夜及膽囊系統(tǒng)功能障礙等因素導(dǎo)致胰腺功能受損、胰酶激活，而引發(fā)的胰腺局部無菌性炎癥反應(yīng)，如不及時控制，局部的無菌性炎癥持續(xù)進展出現(xiàn)炎癥“級聯(lián)反應(yīng)”，可引起由局部到全身的炎癥反應(yīng)，并發(fā)肝、肺、腸道等多臟器功能障礙的全身炎癥反應(yīng)綜合征，更有甚者危及生命。流行病學調(diào)查顯示約25%的AP患者可進展為急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，SAP平均病死率約為5%[1-2]。SAP出現(xiàn)的兩個死亡高峰：第1個高峰是起病2周內(nèi)，由多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syn-drome，MODS)所導(dǎo)致[3]；第2個高峰是治療3周后出現(xiàn)感染性胰腺壞死(infectiouspancreaticnecrosis，IPN)所導(dǎo)致[4]。AP臨床典型癥狀表現(xiàn)為突發(fā)性的上腹部疼痛、腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱等，在發(fā)作過程中血清淀粉酶和脂肪酶的增高是AP的特異性診斷指標，屬于消化系統(tǒng)疾病臨床中常見的重癥之一。中醫(yī)學并未明確提出“急性胰腺炎”的病名，但根據(jù)AP的發(fā)病部位、誘因及臨床表現(xiàn)，可將其歸納為“腹痛”“脾心痛”“胰癉”等范疇。SAP可歸屬于“厥逆”“結(jié)胸病”等范疇。臨床辨證以胃腸實熱證及肝膽濕熱證最為常見[5]。本研究以“陰陽晝夜學說”為理論，探究其發(fā)病規(guī)律，以“六腑以通為用”為原則，以“清熱化濕、瀉腑通便”為治法，盡早加入中醫(yī)藥的干預(yù)，可避免AP向重癥及死亡方向發(fā)展，為AP的臨床防治提供新的思路與方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院2015年6月至2020年12月治療的AP患者病歷資料，根據(jù)納入及剔除標準，共393例，其中男265例，女128例；年齡6～90歲；其中輕癥AP 197例，中度重癥AP 123例，重癥AP 73例。

1.2 病例納入標準與排除標準

1.2.1 病例納入標準全部患者均遵循中華醫(yī)學會消化病學分會胰腺疾病學組于2019年頒布的《中國急性胰腺炎診治指南》[6]中的AP診斷標準，且臨床資料齊全，均在我院住院治療。

1.2.2 病例排除標準合并自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、心腦血管意外、免疫缺陷疾病或惡性腫瘤的患者，入院前3個月有應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)藥物的患者及精神病患者，病歷資料不完善者[7]。

1.3 中西醫(yī)診斷標準

1.3.1 中醫(yī)診斷標準參照中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會制定的AP中醫(yī)診療專家共識意見，根據(jù)本科室的臨床診斷規(guī)范進行證型補充[8]：①胃腸實熱證：腹痛、腹脹，硬滿拒按，身熱，惡心嘔吐，口干舌燥，大便秘結(jié)不通，舌紅苔黃，脈滑數(shù)。②肝膽濕熱證：左上腹疼痛連及脅肋部脹痛不適，惡心嘔吐，伴有明顯的口干苦，或身目黃染，小便短赤，舌紅苔黃膩，脈弦滑數(shù)。③其他證型，如肝郁氣滯證：中上腹竄通或陣痛，或向左背部、左側(cè)肋部竄通，矢氣則舒，情志抑郁，善太息，淡紅舌，苔薄黃或薄白，脈弦；胃陰不足證：上腹部灼痛，胃中嘈雜、干嘔、口干，舌紅少津，苔少或無苔，脈細；瘀熱(毒)互結(jié)證：腹部刺痛拒按，痛處不移，或可觸及包塊，口干不渴，舌質(zhì)紅或有瘀斑，脈澀或弦數(shù)。

1.3.2 西醫(yī)診斷標準嚴格遵循中華醫(yī)學會消化病學分會胰腺疾病學組于2019年頒布的《中國急性胰腺炎診治指南》[6]中的AP診斷標準：①急性、持續(xù)、劇烈的上腹痛(偶無腹痛)，可向后背及腰部放射；②血清淀粉酶和(或脂肪酶)活性超過正常上線3倍及以上；③影像學檢查呈典型改變：胰腺水腫或胰周滲出積液。臨床上符合上述3項標準中2項即可診斷為急性胰腺炎。

1.4 方法

1.4.1 按發(fā)病時間分組將患者發(fā)病時間以24 h記錄，按照2種時間統(tǒng)計方式將資料進行統(tǒng)計。根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》將1日分為十二時辰，每2 h為1個時辰，分別為子時、丑時、寅時、卯時、辰時、巳時、午時、未時、申時、酉時、戌時、亥時。以午時為界，午時之前發(fā)病者為午時前組，午時及午時之后發(fā)病者為午時后組，同時統(tǒng)計兩組中不同時辰的發(fā)病人數(shù)。根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》晝夜節(jié)律中有關(guān)陰陽消長的理論，將1日分為4個時間段，每6 h為1個時間節(jié)點，根據(jù)患者發(fā)病時間分為以下4組：夜半組(2200-次日359)、平旦組(400-959)、日中組(1000-1559)、日西組(1600-2159)。將4組的發(fā)病人數(shù)進行統(tǒng)計。

1.4.2 按發(fā)病證型分組將患者按發(fā)病的中醫(yī)證型分為3組，分別是胃腸實熱組、肝膽濕熱組、其他證型組，其中其他證型組包括肝郁氣滯證、胃陰不足證以及瘀熱(毒)互結(jié)證患者，并將各組發(fā)病人數(shù)進行統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 急性胰腺炎患者午時前后發(fā)病情況比較與午時前組相比，午時后組發(fā)病患者明顯較多，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明AP發(fā)病以午時后發(fā)病較為多見，且發(fā)病人數(shù)于巳時至申時這一時間段相對集中，見表1。

表1 急性胰腺炎患者午時前后發(fā)病情況比較 例

2.2 急性胰腺炎患者各時間分組發(fā)病情況比較日中組發(fā)病患者人數(shù)最多，為185例，占總?cè)藬?shù)的47.07%，自日中后發(fā)病人數(shù)呈下降趨勢，直至夜半發(fā)病人數(shù)最少，為38例，占總?cè)藬?shù)的9.67%，與日中時間段比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。平旦組患者為78例，占總?cè)藬?shù)的19.85%，日西組患者92例，占總?cè)藬?shù)的23.41%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 急性胰腺炎患者各時間分組發(fā)病情況比較 例

2.3 急性胰腺炎患者不同證型分組發(fā)病情況比較胃腸實熱組發(fā)病患者最多，為201例，占總?cè)藬?shù)的51.15%，與其他證型組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；肝膽濕熱組發(fā)病患者為136例，占總?cè)藬?shù)的34.6%，與其他證型組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。故在臨床中胃腸實熱證與肝膽濕熱證在AP患者中多見。

表3 急性胰腺炎患者不同證型分組發(fā)病情況比較 例

3 討論

近年來，人們對中醫(yī)學相關(guān)生物節(jié)律的臨床研究層出不窮，所發(fā)表的論文等學術(shù)成果也不少。人體不僅在生理狀態(tài)下有晝夜節(jié)律的變化，在病理狀態(tài)下同樣有晝夜節(jié)律的變化。探索疾病的發(fā)病規(guī)律，同時掌握其規(guī)律，在疾病發(fā)作前及時預(yù)防或?qū)ΠY治療，對于預(yù)防及治療疾病具有重要意義。因此中醫(yī)學所蘊含的生物節(jié)律對臨床疾病的防治具有重要的指導(dǎo)意義[9]。但AP發(fā)作時間的相關(guān)晝夜節(jié)律研究尚處于空白。從上述結(jié)論可以發(fā)現(xiàn)，AP發(fā)病符合中醫(yī)的“晝夜節(jié)律”。按照十二時辰劃分，巳時至申時AP發(fā)病人數(shù)最多。按平旦、日中、日西及夜半4個時間段劃分，AP發(fā)病人數(shù)最多的是陽氣最盛的日中組，隨著陽氣漸衰，AP發(fā)病人數(shù)逐漸減少，直至夜半AP發(fā)病人數(shù)降至最低。人體陰陽氣血運行符合晝夜節(jié)律變化，是AP發(fā)病符合晝夜節(jié)律變化的關(guān)鍵。自然界中一切事物的運動變化都遵循陰陽之道[10]，人體作為自然界一部分也不例外。陰陽是一切事物的總綱，世間萬物都可以用陰陽來劃分，且陰陽可以無限劃分。萬物都遵循著晝夜節(jié)律變化，人也不例外，氣血陰陽的運行隨著晝夜節(jié)律的更替而變化。夜半和日中是陰陽的交接點，各自對應(yīng)著陰氣和陽氣最盛之時，平旦為陽氣由衰而盛，日西則為陰氣由衰而盛。《素問·生氣通天論》更進一步說明：“平旦人氣升，日中而陽氣隆，日西而陽氣已虛，氣門乃閉。”陽氣在十二時辰分期中旺盛程度也有所不同：巳時是900至1100，乃脾經(jīng)當令之時，然脾乃氣血生化之源，人體陽氣的生成有賴于脾的運化，是故巳時陽氣漸旺；午時是1100至 1300，乃心經(jīng)當令之時，是天地間氣機的轉(zhuǎn)折點，同時也是人體陰陽氣轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)折點，至此陽氣到達頂峰、占主導(dǎo)地位；未時是1300到1500，乃小腸經(jīng)當令之時，然小腸是主吸收的，與心相表里，陽氣開始漸衰。平旦時陽氣漸盛，并保持增長態(tài)勢，至日中陽氣已到達最高峰；午后陽氣雖逐步衰退但仍占主導(dǎo)地位；日西時陽氣已大幅衰弱，到夜半時陽氣最少，陰氣最旺盛。體內(nèi)的生物節(jié)律反映了人體內(nèi)在的陰陽盛衰消長與自然界四時的變化統(tǒng)一關(guān)系，是陰陽消長周期性變化的外在表現(xiàn)[11]。平旦至日中，陽氣最盛，人體正氣的抗病能力最強，邪氣的致病能力也強盛，人體正氣再加上自然界陽氣，正邪相爭激烈，反應(yīng)明顯，故患者發(fā)病多于日中組及午后組。隨著陽氣的由盛而衰，發(fā)作的人數(shù)逐漸減少。該病主要是由于外感六淫化熱入里，濕熱蘊結(jié)于中焦，阻滯氣機，脾胃運化功能失職，肝膽失調(diào)而引發(fā)該病[12]。其病位在腑，又與肝、膽、脾、胃、腸等臟腑有關(guān)。且臨床研究發(fā)現(xiàn)以胃腸實熱及肝膽濕熱兩型居多[13]?！端貑枴ぬ庩柮髡摗吩疲骸瓣柕缹?，陰道虛；陽受之則入六腑，陰受之則入五臟。”以脾胃論之，陽明受病，先傷津液，易化燥、化熱，故陽明臨床以熱證和實證為多見，所以有胃腸實熱之證。氣無形，所以氣傷則氣機阻滯，不通則痛，故腹痛。由于土壅木郁，肝失疏泄、木失條達，膽汁的分泌和排泄功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致膽汁瘀滯，影響食物的受納和腐熟，常表現(xiàn)為食欲下降、口干、口苦、黃疸、厭食油膩、胃脹、腹痛等癥狀，表現(xiàn)為肝膽濕熱之證。肝膽濕熱和胃腸實熱皆屬于實邪、熱邪，在一天中陽氣最旺盛的時候，正邪抗爭劇烈，患者的反應(yīng)也劇烈，故多于此時發(fā)病。對于實證的治療，在病勢未盛之際加以施治，順應(yīng)天時之變，在人氣將旺之際用藥，可延緩病情進展，及早控制病勢向前向重發(fā)展。

有研究表明，生物鐘作為生物對外界晝夜節(jié)律變化的適應(yīng)性改變，參與消化系統(tǒng)代謝的調(diào)節(jié)，亦影響著膽汁酸的調(diào)節(jié)[14]。膽汁酸調(diào)節(jié)著膽汁的分泌與排出，是保證正常消化過程的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。晝夜節(jié)律能夠通過影響機體的生物鐘以干預(yù)胃腸運動、免疫調(diào)控、腸道菌群的活躍性等功能，從而影響AP的發(fā)病[15]。當胰腺與肝臟的生物基因表達發(fā)生缺陷時，胰腺分泌胰液受阻[16]，繼而引起消化功能異常，推動AP的發(fā)生與發(fā)展。時鐘基因能夠使自身與光照、食物、溫度及環(huán)境的變化保持同步，消化系統(tǒng)功能受時鐘基因的調(diào)節(jié)，正反饋與負反饋基因處于動態(tài)平衡中[17]，當各種因素持續(xù)刺激胰腺組織時，胰腺組織時鐘基因動態(tài)平衡被打破，胰腺正常調(diào)節(jié)功能發(fā)生障礙，引起AP的發(fā)病。消化系統(tǒng)中的時鐘基因平衡被打破后，相關(guān)時鐘基因BMA1、Cry1、Cry2、Per1和Per2表達下降，引起炎癥的發(fā)生與發(fā)展[18]。而炎癥是AP發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，時鐘基因是巨噬細胞在炎癥反應(yīng)中的重要調(diào)節(jié)因子。時鐘基因能夠有效調(diào)節(jié)機體的氧化還原反應(yīng)，維持機體氧化與抗氧化之間的平衡，時鐘基因遭到破壞使細胞產(chǎn)生大量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，對細胞產(chǎn)生氧化損傷[19]。時鐘基因不僅能夠通過氧化應(yīng)激干預(yù)AP過程中的炎癥反應(yīng)，還能夠通過胰腺生理/代謝軸調(diào)動胰腺的先天免疫功能發(fā)揮抗炎作用[20]。在AP的發(fā)病過程中白細胞遷移、細胞因子產(chǎn)生和細胞分化都有內(nèi)在的時鐘調(diào)控機制[21]?，F(xiàn)代醫(yī)學對晝夜節(jié)律的認知不斷深化，其科學性及物質(zhì)性不斷得到證實。中醫(yī)藥能夠有效調(diào)節(jié)時鐘基因，但具體作用機制尚未探明。晝夜節(jié)律與AP的發(fā)病尚缺乏足夠的臨床證據(jù)支撐，研究AP發(fā)作時間與陰陽晝夜節(jié)律的關(guān)系，有助于為中醫(yī)藥基于晝夜節(jié)律防治AP提供臨床支撐。

急性胰腺炎發(fā)病機制復(fù)雜，西醫(yī)認為急性胰腺炎的發(fā)生主要由高三酰甘油、長期大量飲酒和膽道結(jié)石等原因引起。中醫(yī)認為該病的病機為熱毒熾盛、腑氣不通。根據(jù)“六腑以通為用”的原則，確立了通里攻下、通腑瀉濁的治療方案。河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院自2005年成立了由楊國紅主任牽頭組成的急性胰腺炎救治小組開始，凡于住院的急性胰腺炎患者，均會在入院后第一時間服用中藥湯劑，以達到盡快延緩病情進展的目的。急性胰腺炎主要分為胃腸實熱證和肝膽濕熱證。根據(jù)不同證型施以不同方藥。胃腸實熱證予大承氣湯加減，肝膽濕熱證予大柴胡湯加減。其中大承氣湯是《傷寒論》中治療陽明腑實證的經(jīng)典名方，是通里攻下的代表方，具有峻下熱結(jié)之效。治療胃腸實熱型AP的方藥組成主要是大黃、芒硝、厚樸、枳實、赤芍、山楂等，具有通腑瀉熱、活血化瘀的功效。其中，大黃苦寒降瀉、清熱解毒，可蕩滌胃腸濕熱積滯；芒硝咸寒，有解熱、潤燥、軟堅之功，可助大黃瀉下[22]；厚樸和枳實下氣除痞、消積化滯、寬中理氣，兩藥合用可助胃腸氣機通降下行；山楂具有消積、導(dǎo)滯、散瘀的作用；赤芍涼血散瘀止痛，配伍大黃在消積的同時兼顧活血化瘀。在急性胰腺炎患者中，除了陽明腑實之象外，還有瘀熱互結(jié)之象。因此，在通腑瀉熱的同時加用活血化瘀的藥物，血行熱自除[23]。王紅芳等[24]認為，大承氣湯能夠促進腸黏膜屏障的修復(fù)。顏寧鐘等[25]認為，大承氣湯及其類方在治療急性胰腺炎中起到改善胰腺微循環(huán)及凝血功能的作用，減輕胰腺損傷，有利于患者病情的恢復(fù)。而大柴胡湯來源于《金匱要略》，具有和解少陽、內(nèi)瀉熱結(jié)之功效，主治少陽陽明合病。早期熱邪多見于少陽，隨著熱邪入里則侵犯陽明，形成少陽陽明同病[26]。我科治療肝膽濕熱型AP選用大柴胡湯加減，具體藥物組成為大黃、柴胡、黃芩、枳實、厚樸、木香、延胡索、白芍、金錢草、生姜、大棗等。方中重用大黃為君，大黃性寒，其性沉而不浮，為將軍之品，有瀉熱通腑祛瘀之效，使熱邪從下焦而解，起釜底抽薪的作用；配伍柴胡、黃芩為臣藥，柴胡為少陽要藥，具有解表退熱、疏肝解郁之功效；黃芩苦寒，助大黃清熱解毒；柴胡、黃芩和解少陽之熱；枳實破氣消積、化痰除痞，與柴胡一降一升相得益彰[27]；同時，枳實配伍厚樸以解陽明熱結(jié)、通腑行氣；佐木香以行氣活血；延胡索、白芍以化瘀、柔肝止痛；金錢草清利肝膽以化濕?，F(xiàn)代研究表明，大柴胡湯能松弛oddis括約肌，進而解除膽道梗阻狀態(tài)，具有利膽、保護肝細胞、促進腸蠕動、解除麻痹、快速恢復(fù)胃腸功能、抑制炎癥因子白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)及腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)的釋放及其對正常組織的浸潤等作用[28]。

綜上所述，在急性胰腺炎早期，正邪交爭劇烈之前，盡早進行中醫(yī)藥的干預(yù)，能迅速緩解患者腹痛、腹脹等癥狀，盡快促進胃腸功能恢復(fù)，阻止病情進展，縮短住院周期，減輕患者經(jīng)濟負擔。