張?jiān)?，萬雪影，周鳳珠，張端淳，傅曉東，馮曉桃，何燕銘

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437； 2.上海市松江區(qū)石湖蕩鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 201604；3.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200400； 4.廣西中醫(yī)藥大學(xué)/廣西中醫(yī)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530200

腹型肥胖又稱中心性肥胖，是指脂肪在腹腔內(nèi)腸系膜、內(nèi)臟器官以及主動(dòng)脈周圍囤積的肥胖[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2016年，全球有超過19億成人超重，6.5億多人肥胖[2-3]。我國(guó)18歲及以上成人腹型肥胖率為40.7%，且隨著年齡增長(zhǎng)，腹型肥胖率會(huì)出現(xiàn)上升趨勢(shì)[4]。在所有肥胖患者中，腹型肥胖比其他類型肥胖危害更大，與心血管疾病[5-6]、糖尿病[7]、肌肉骨骼疾病[8]及某些惡性腫瘤等慢性疾病密切相關(guān)，嚴(yán)重影響患者的預(yù)期壽命及生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9]。

目前，全球范圍內(nèi)正式獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用的抗肥胖藥物包括兩種：中樞性的抗肥胖藥物和脂酶抑制劑[10]。其中中樞性的抗肥胖藥物存在明確的或潛在的心血管疾病不良反應(yīng)，而服用脂酶抑制劑的患者中大約有1/3的患者會(huì)出現(xiàn)胃腸道及其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)，且干擾脂溶性維生素的吸收。因此，臨床亟須尋找新的有效安全的抗肥胖或減脂藥物。中醫(yī)藥治療肥胖癥療效明確，優(yōu)勢(shì)明顯。中醫(yī)認(rèn)為，肥胖與飲食、遺傳、年齡、性別、地域等多種因素有關(guān)，其中主要體質(zhì)影響因素為痰濕質(zhì)和氣虛質(zhì)。臨床在運(yùn)用中醫(yī)藥治療肥胖時(shí)，多從“痰濕”和“氣虛”等方面著手，進(jìn)行辨證論治，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)腹型肥胖西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)布《中國(guó)成人肥胖癥防治專家共識(shí)》[11]及《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[12]，應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①男性腰圍≥90 cm；女性腰圍≥85 cm。②體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥28 kg·m-2。(2)脾虛痰濕證型中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，其證候如下：主癥：形體肥胖，動(dòng)則氣短，肢體困重，自汗，大便不實(shí)；次癥：脘腹脹滿，頭暈頭脹，食少納呆；舌脈：舌淡胖，邊有齒痕，脈濡緩等。

具備以上主癥中的兩項(xiàng)及兩項(xiàng)以上，次癥中1項(xiàng)以上，參考舌脈即可診斷。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①符合腹型肥胖西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)脾虛痰濕證者；③未應(yīng)用胰島素或胰島素類似物治療；④年齡18～75周歲，并簽署知情同意書。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①繼發(fā)性肥胖：如庫欣綜合征、下丘腦性肥胖、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥等；②3個(gè)月內(nèi)曾接受中西減肥藥物治療的患者；③嚴(yán)重心、腦血管、肝、腎或其他系統(tǒng)等嚴(yán)重且控制不佳的原發(fā)性疾?。虎車?yán)重高三酰甘油(triglycerides，TG)血癥，即空腹TG≥5.7 mmol·L-1；⑤對(duì)研究藥物已知成分過敏及過敏體質(zhì)者；⑥妊娠、哺乳期婦女及近期有生育計(jì)劃者；⑦長(zhǎng)期酗酒、藥物依賴者、精神疾病患者。

表1 兩組患者一般資料比較 例

1.5 治療方法基礎(chǔ)治療：每周在原有活動(dòng)量基礎(chǔ)上增加150 min的身體活動(dòng)時(shí)間。按照患者BMI合理制定減少熱量的健康飲食，限制糖分、脂肪的攝入。在隨訪期間，盡量保持生活作息規(guī)律。對(duì)于有其他基礎(chǔ)疾病的患者，及時(shí)記錄患者的用藥方案并維持入組前的治療方案不變。

治療組給予益氣化聚方，方藥組成：黃芪15 g，蒲黃15 g，黃連3 g，澤瀉9 g，茵陳15 g。藥物劑型采用江蘇天江制藥獨(dú)立包裝濃縮免煎顆粒，開水溶解沖服，1劑·d-1，早晚兩次分服，服用12周。對(duì)照組服用小劑量中藥作對(duì)照，以益氣化聚方相應(yīng)組成藥物1/10劑量，加調(diào)味劑和賦形劑，制成與益氣化聚方用藥外觀、口味相似的顆粒制劑，服用方法同治療組。

1.6 觀察指標(biāo)與方法①人體形態(tài)學(xué)指標(biāo)：身高(m)、體質(zhì)量(kg)、腰圍(cm)、BMI(kg·m-2)、腰圍身高比。②脂代謝指標(biāo)：空腹靜脈血測(cè)定TG、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。③胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)：受試者禁食12 h，次日早晨800采集空腹靜脈血，檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)。采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法評(píng)價(jià)胰島素抵抗指數(shù)(the homeostasis model assessment of basal insulin resistance，HOMA-IR)：HOMA-IR=FINS(mU·L-1)×FPG(mmol·L-1)/22.5。④安全性指標(biāo)：基本生命體征：體溫、呼吸、心率、血壓；血尿常規(guī)、肝腎功能，適齡婚育女性患者還需進(jìn)行尿妊娠試驗(yàn)。

上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在治療前后各測(cè)定1次，由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行標(biāo)本采集并檢測(cè)。

1.7 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》，根據(jù)其臨床證候的輕重程度，將其主癥分為0分、2分、4分、6分，次癥分為0分、1分、2分、3分各4個(gè)等級(jí)。顯效：中醫(yī)臨床癥狀明顯改善，并且積分下降≥70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，30%≤積分下降<70%；無效：中醫(yī)臨床癥狀無顯著改善，或有所加重，且積分下降<30%。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

1.8 臨床隨訪治療期間進(jìn)行5次隨訪；分別在治療前，治療第2周末、第4周末、第8周末、第12周末。第1次隨訪：采集基本信息，簽署知情同意書，審核納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行一般體格檢查；檢測(cè)生命體征，安全性及療效性指標(biāo)檢查，中醫(yī)證候評(píng)分，發(fā)放兩周藥物，預(yù)約下次隨訪時(shí)間。第2—4次隨訪：進(jìn)行安全性觀察，記錄患者體質(zhì)量、腰圍變化；詢問并記錄不良事件，預(yù)約下次隨訪時(shí)間；發(fā)放足量藥物。第5次隨訪：進(jìn)行安全性及療效性指標(biāo)檢查，中醫(yī)證候評(píng)分，記錄患者體質(zhì)量腰圍變化。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后形態(tài)學(xué)指標(biāo)比較治療后，兩組患者體質(zhì)量、腰圍、腰圍身高比、BMI均顯著降低(P<0.05)，治療組以上指標(biāo)低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后形態(tài)學(xué)指標(biāo)比較 (M，Q)

2.2 兩組患者治療前后脂代謝指標(biāo)比較治療后，治療組TG、TC、LDL-C均顯著降低(P<0.05)，治療組與對(duì)照組TG比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表3。

表3 兩組患者治療前后脂代謝指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較治療后，治療組FINS、HOMA-IR均顯著降低(P<0.05)，治療組與對(duì)照組FINS、HOMA-IR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表4。

表4 兩組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較 (M，Q)

2.4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較治療組與對(duì)照組中醫(yī)證候積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表5。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.5 兩組患者中醫(yī)證候療效比較治療組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表6。

表6 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 例(%)

2.6 安全性分析兩組患者基本生命體征、肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)治療前后均無明顯變化。

3 討論

腹型肥胖與胰島素抵抗的病理狀態(tài)密切相關(guān)，是代謝綜合征的主要因子疾病，與心血管疾病、糖尿病及某些惡性腫瘤等慢性疾病的發(fā)病率呈正相關(guān)，病死率和致殘率也隨著BMI增加而增加[14-15]。

腹型肥胖的基礎(chǔ)治療方案是生活方式改變，包括減少熱量的健康飲食計(jì)劃、每周大于150 min的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)以及行為干預(yù)計(jì)劃等[16]。目前，中國(guó)批準(zhǔn)的減重藥物僅有奧利司他一種，臨床應(yīng)用有嚴(yán)重的消化道不良反應(yīng)及肝損傷。胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1RA，GLP-1RA)可有效減重，但目前國(guó)內(nèi)指南規(guī)定僅用于糖尿病患者，且具有明顯的平臺(tái)期及停藥后反跳的情況，加之常見胃腸道不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受限[17]。因此，臨床亟待尋找新的有效的減肥藥物及減脂模式。

中醫(yī)對(duì)肥胖的記載最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，對(duì)其特征及誘因作了準(zhǔn)確的闡述，主要由飲食不節(jié)、脾失健運(yùn)、化生乏源、精氣輸布障礙所致。脾主運(yùn)化是指機(jī)體對(duì)飲食水谷的消化、傳輸和精微物質(zhì)的化生以及精微物質(zhì)之間、物質(zhì)與能量之間的轉(zhuǎn)化及其能量的輸送形式。有研究提出，“脾主運(yùn)”及“脾主化”是既有聯(lián)系又有區(qū)別的不同生理過程[18-19]。“脾主運(yùn)”主要調(diào)控食物的消化和吸收。食物被攝入之后，由胃受納腐熟，繼而傳輸至腸道被吸收。這是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)由體外到體內(nèi)的過程。而“脾主化”是指化其精微，精微物質(zhì)吸收后正常布散，繼而轉(zhuǎn)化精、氣、血、津液的過程，也就是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)從“納”到“用”的過程?！捌⒅骰惫δ艿氖С?，即脾虛不化，是指吸收后的食物由于脾的氣化功能不足，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝出現(xiàn)障礙，以致利用失常，不能內(nèi)養(yǎng)五臟六腑，外養(yǎng)四肢百骸、皮毛、筋肉。常見癥狀有體型虛胖、不耐久勞、動(dòng)則汗出等外在表現(xiàn)。此外，由于吸收的營(yíng)養(yǎng)不能轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì)，物不化正，反而轉(zhuǎn)變成邪熱、痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物在臟腑、脈絡(luò)中蓄積，出現(xiàn)能量代謝障礙的一系列病理狀態(tài)。

因此，肥胖與“脾主化”功能異常密切相關(guān)，腹型肥胖多屬脾虛痰濕證。先天稟賦不足，加之長(zhǎng)期嗜食肥甘，怠惰少動(dòng)，導(dǎo)致脾化生失司，水谷精微在體內(nèi)堆積，不能正常輸布。這些異常導(dǎo)致臨床表現(xiàn)為以腹型肥胖及胰島素抵抗為特征的病理狀態(tài)。脾虛不化導(dǎo)致水谷精微不歸正化，郁而化熱，聚而生濕，久而醞釀成痰濁，甚至瘀血阻絡(luò)，機(jī)體就會(huì)出現(xiàn)邪實(shí)聚而不散的狀態(tài)[20]?；趯?duì)脾主化功能及脾虛不化所致本虛標(biāo)實(shí)病理變化的深刻認(rèn)識(shí)，筆者選用了益氣化聚方。方中黃芪甘溫，補(bǔ)中益氣，提升脾氣以推動(dòng)樞機(jī)為君藥。蒲黃味甘性微寒，通行全身，散積聚，化瘀血為臣藥。黃連苦寒，清熱、瀉火、燥濕，祛濕熱之邪；澤瀉甘寒，利水、滲濕、瀉熱、消肥甘，助黃連清熱，熱隨濕去，兩味共為佐藥。茵陳苦辛涼，平肝瀉火，清濕邪，解熱滯，助藥性廣布，為使藥。諸藥合用，使氣化恢復(fù)，痰濁、濕熱、瘀血消散，精微物質(zhì)能夠正?；⒉忌?。該方就是基于脾虛不化對(duì)能量代謝失衡的影響，從而導(dǎo)致肥胖癥發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，通過增益脾氣，祛濕化痰化瘀的標(biāo)本兼治之法，恢復(fù)脾主運(yùn)化的正常功能。

本課題組積累了較好的臨床經(jīng)驗(yàn)與研究基礎(chǔ)，應(yīng)用益氣化聚方可發(fā)揮中醫(yī)藥“無病防病、有病防變”的優(yōu)勢(shì)，有效彌補(bǔ)行為干預(yù)和西藥治療的不足，明顯提高肥胖及胰島素抵抗患者的預(yù)防和治療效果，預(yù)防和延緩糖尿病的發(fā)生，改善炎癥狀態(tài)等以防治相關(guān)并發(fā)癥[21-22]。研究證實(shí)，益氣化聚方能有效降低肥胖相關(guān)炎癥因子水平[23-24]。以益氣化聚方為基礎(chǔ)方的研究對(duì)肥胖相關(guān)并發(fā)癥包括糖耐量異常[25]、2型糖尿病[26]、微量白蛋白尿[27]、脂肪肝[28]、高血壓[29]等均取得了較好的臨床療效。本研究也進(jìn)一步證實(shí)，益氣化聚方可明顯改善患者脂代謝紊亂、改善胰島素抵抗水平，從而降低腹型肥胖患者的腰圍、腰圍身高比、BMI，并可明顯改善腹型肥胖患者脾虛痰濕的中醫(yī)臨床證候。

本次研究顯示，對(duì)于腹型肥胖患者，雖然運(yùn)動(dòng)及飲食能干預(yù)患者體質(zhì)量、腰圍、腰圍身高比、BMI，但對(duì)FINS、HOMA-IR并沒有表現(xiàn)出明顯的效果。在加用益氣化聚方后，患者體質(zhì)量、腰圍、腰圍身高比、BMI下降程度明顯高于對(duì)照組，且FINS及HOMA-IR也顯著低于治療前。在血脂的四項(xiàng)指標(biāo)中，對(duì)照組TG及TC比治療前均有明顯改善，而HDL-C、LDL-C無明顯變化；治療組治療后TG、TC、LDL-C均顯著低于治療前，且與對(duì)照組治療后相比，TG明顯下降。中醫(yī)證候療效評(píng)定結(jié)果也顯示，在改善形體肥胖、動(dòng)則氣短、肢體困重、自汗、大便不實(shí)、脘腹脹滿、頭暈頭脹、食少納呆等癥狀方面，治療組有效率明顯高于對(duì)照組。

綜上，益氣化聚方能有效減少患者體質(zhì)量、腰圍、腰圍身高比、BMI，還能調(diào)節(jié)脂代謝，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗及脾虛痰濕證臨床證候，療效優(yōu)于對(duì)照組。所以，益氣化聚方治療脾虛痰濕型腹型肥胖療效好、安全性高，并可長(zhǎng)期服用。