謝琦蓮， 魏 菁， 尚利曉

老年性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是一種環(huán)境及多基因遺傳因素相互作用所致的復雜性眼底疾病，是50歲以上老年人視力嚴重損害的首要病因[1]。近年，隨著我國人口老齡化進程的加快，AMD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重危害老年人的身心健康。AMD根據其性質可分為萎縮性(干性)和滲出性(濕性)，其中90%為濕性老年性黃斑變性(wet age-related macular degeneration,wAMD)[2]。病理特點為視網膜色素上皮細胞、Bruch′s膜被脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)突破，并長入視網膜或視網膜下腔，形成新生血管膜，隨著病情進展，最終形成纖維或盤狀瘢痕，對視力造成損害[3]。目前，臨床上治療wAMD的方法十分有限，傳統(tǒng)的激光光凝、放射療法、玻璃體切割手術等雖有一定的療效，但缺點也十分明顯[4]，已逐漸被光動力療法(photodynamic therapy，PDT)和抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)玻璃體內注射所取代。鑒此，本研究旨在比較抗VEGF玻璃體內注射與PDT兩種方法治療wAMD的效果，為臨床治療方案的選擇提供參考?，F報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2018年1月至2020年9月我院收治的wAMD患者112例，采用隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，每組56例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(2022036)，所有患者知情同意參與。

表1 兩組基線資料比較

1.2納入與排除標準 納入標準：(1)經OCT和眼底熒光血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)檢查，結合臨床癥狀體征，確診為wAMD；(2)年齡>50周歲；(3)患者知情同意參與本研究，并接受相關治療方法，完成相關指標檢測。排除標準：(1)合并糖尿病視網膜病變者；(2)近視性黃斑變性者；(3)合并白內障等影響屈光介質因素的眼部疾病者。

1.3治療方法

1.3.1 觀察組 予抗VEGF玻璃體內注射治療。每次注射前3 d予左氧氟沙星滴眼液滴眼(江蘇漢晨藥業(yè)有限公司，國藥準字H20103148)，4次/d。玻璃體腔注射在眼科手術室進行，注射前30 min患眼滴復方托吡卡胺滴眼液(天津金耀集團河北永光制藥有限公司，國藥準字H20066782)進行散瞳，10 min后滴左氧氟沙星滴眼液3次，每次間隔5 min，嚴格無菌操作。患者取仰臥位，予鹽酸奧布卡因[參天制藥(中國)有限公司，國藥準字J20160094]眼表麻醉后，常規(guī)消毒鋪巾，沖洗結膜囊，用5 μm(19號)一次性無菌過濾針頭抽取0.5 mg/0.05 ml雷珠單抗(Novartis Pharma Stein AG，注冊證號S20160002)至1 ml無菌注射器，更換30 G無菌針頭，于顳上方角膜緣后3.5 mm處鞏膜面垂直刺入，將藥物緩慢注入玻璃體內，拔出針頭后按壓30 s，避免藥液反流。檢查眼壓(intraocular pressure，IOP)正常后涂妥布霉素地塞米松眼膏(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020496)，包扎。術后第2天起予0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼3 d，4次/d。每月行抗VEGF玻璃體腔注射1次，連續(xù)3個月。

1.3.2 對照組 予PDT治療。按6 mg/m2抽取維替泊芬溶液(Novartis Pharma S.A.S.注冊證號H20040768)，加入5%葡萄糖注射液至30 ml，在10 min內用注射泵經過濾器于肘靜脈勻速注入。5 min后將激光(IIDIS 810 nm激光治療儀，美國IRIDEX公司)經接觸鏡、光導纖維和裂隙燈發(fā)射至病灶處。治療參數為光能量50 J/cm2，光輻射率600 mW/cm2，每次照射時間83 s，照射后患眼予48 h避光。

1.4觀察指標 (1)視力變化：于治療前和治療后3個月、6個月采用國際標準ETDRS視力表檢查最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)。測試距離為5米，取坐位進行測試。根據檢測結果分為視力提高(BCVA較治療前上升≥2行)、視力穩(wěn)定(BCVA較治療前上升或下降1行)、視力下降(BCVA較治療前下降≥2行)。(2)眼科指標變化：于治療前、治療后3個月采用日本拓普康非接觸式眼壓儀(日本拓普康株式會社，型號CT-80A)檢測IOP，采用熒光素眼底血管造影檢測CNV形成面積，采用OCT測定黃斑中央區(qū)厚度(central macular thickness，CMT)。(3)房水炎性因子變化：房水采集穿刺針為帶29 G×1/2″(0.33 mm×12.7 mm)針頭的一次性1 ml無菌胰島素注射器。于注射前和治療后3個月，完成麻醉和消毒后，取仰臥位，從角膜緣前1 mm處進針，緩慢抽取300 μl房水。采用酶聯免疫吸附試驗檢測房水中炎性相關指標，包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)。試劑盒均購自武漢純度生物科技有限公司。(4)并發(fā)癥：記錄患者治療過程中的并發(fā)癥發(fā)生情況，包括結膜下出血、IOP升高、一過性視力下降、黃斑出血及視網膜脫落等。

2 結果

2.1兩組治療前后IOP、CNV面積、CMT比較 治療前，兩組IOP、CNV面積、CMT差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后3個月，兩組IOP、CNV面積、CMT均較治療前顯著下降(P<0.05)，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后IOP、CNV面積、CMT比較

2.2兩組治療前后房水炎性因子水平比較 治療前，兩組房水TNF-α、IL-6、IL-10水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后3個月，對照組房水TNF-α、IL-6、IL-10水平較治療前無顯著變化(P>0.05)。觀察組房水TNF-α、IL-6水平顯著低于治療前(P<0.05)，且較對照組水平更低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后房水炎性因子水平比較

2.3兩組治療后3個月、6個月視力改善情況比較治療后3個月，兩組視力改善情況無顯著差異(P>0.05)。治療后6個月，觀察組視力改善情況顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療后3個月、6個月視力改善情況比較[n(%)]

2.4兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 觀察組注射后發(fā)生結膜下出血1例，未經特殊處理，1周后自行吸收；IOP升高2例，經藥物治療后恢復正常，并發(fā)癥發(fā)生率為5.36%(3/56)。對照組發(fā)生治療相關一過性視力下降2例，黃斑出血1例，IOP升高1例，并發(fā)癥發(fā)生率為7.14%(4/56)。兩組均無視網膜脫落等嚴重并發(fā)癥發(fā)生，并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討論

3.1wAMD病變區(qū)色素上皮層下有與腫瘤相似的CNV形成，而干性AMD則表現為萎縮性黃斑[5]。wAMD發(fā)生的主要原因目前尚未完全闡明，目前有以下假說：血管模式、炎癥免疫學說、氧化損傷學說、遺傳與基因學說等[6-9]。部分學者認為wAMD是一種血管性疾病，患者由于衰老、高血壓及動脈硬化等致眼部缺氧缺血，改變了局部微環(huán)境，打破了血管抑制因子和促血管生成因子間的平衡[10]，促血管生成因子活性上調，并作用于血管內皮細胞的相應靶點，形成基底膜不完整、排列紊亂的CNV，并繼發(fā)視網膜色素上皮細胞損害。由于新生血管通透性高，缺乏神經和平滑肌支配，而且血管壁薄弱，從而引起眼部出血、滲出等一系列病理改變[11]，臨床表現為視網膜下積液、視網膜下出血等，而CNV形成多位于黃斑中心凹下，是患者視力下降最主要的原因。

3.2PDT是物理治療方法，可選擇性阻塞病理性新生血管，封閉CNV并阻止?jié)B漏，優(yōu)點是不會對脈絡膜和神經視網膜造成損害，避免暗點形成。本研究結果顯示，對照組治療后3個月IOP、CNV面積、CMT顯著低于治療前；兩組治療后3個月的視力改善情況無顯著差異，但觀察組在治療后6個月的視力改善顯著優(yōu)于對照組，提示PDT治療仍有一些局限性。筆者從治療后3個月的視力檢查結果發(fā)現，PDT對典型性CNV的療效更佳，大部分患者視力恢復較好，但由于無抑制新生血管形成的作用，因此容易復發(fā)，部分患者在治療后6個月的視力水平明顯下降。二代人源化抗VEGF藥物雷珠單抗對人VEGF-A的所有亞型均具親和力和特異性[12]，藥理作用為：抗VEGF藥物可與VEGF結合，阻止新生血管形成和血管滲漏從而抑制CNV生成。本研究VEGF組予雷珠單抗玻璃體內注射治療，治療后3個月IOP、CNV面積、CMT均顯著低于治療前，說明抗VEGF在改善臨床癥狀方面的效果與PDT相當；在治療后6個月，觀察組視力提高率為71.40%，高于對照組的50.00%，提示該治療方法在維持療效的持續(xù)性、減少復發(fā)上優(yōu)于PDT治療。

3.3炎癥免疫在wAMD發(fā)生和進展中起著重要作用。有研究發(fā)現，玻璃膜疣中存在炎癥介質，認為受損和衰老等原因形成的細胞殘余物質或碎片會積存于視網膜色素上皮玻璃膜與基底膜之間，在上述物質的刺激下會產生炎癥介質，導致慢性炎癥反應，并最終形成玻璃膜疣[13]。除上述假說外，還有氧化損傷學說、遺傳與基因學說等。本研究也發(fā)現wAMD患者治療前房水TNF-α、IL-6水平明顯升高。炎癥可直接導致視網膜色素上皮細胞損傷，加重wAMD癥狀，并促進玻璃膜疣形成，炎癥介質還可能直接或間接參與wAMD的發(fā)生和進展。TNF-α可增加VEGF和細胞黏附分子表達，并促進CNV新生。IL-6與受體結合可激活轉錄因子3，促進CNV形成[14]。Liu等[15]研究顯示，抑制TNF-α可抗血管新生。本研究結果顯示，觀察組治療后3個月，房水TNF-α、IL-6水平較治療前顯著降低，且低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。但雷珠單抗并無拮抗TNF-α、IL-6等炎性因子的作用，可能是雷珠單抗玻璃體內注射后迅速降低前房內VEGF水平，新生血管迅速消退，從而增強了前房角及虹膜表面通透性，抑制炎癥反應，而PDT并不能阻礙新生血管形成，因此對照組患者治療后房水炎性因子水平無顯著變化[16-20]。

綜上所述，抗VEGF玻璃體內注射治療wAMD能減輕患者房水炎性反應，改善患者視力并有效控制病情，且安全性較好。但其長期療效仍有待進一步觀察。