于 紅 張龍梅

（1.大連市婦女兒童醫(yī)療中心藥劑科，遼寧 大連 116037；2.大連市婦女兒童醫(yī)療中心乳腺腫瘤科，遼寧 大連 116037）

三陰性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素、孕激素及人表皮生長因子受體2 均為陰性的乳腺癌亞型，是目前所有乳腺癌中最難治愈的一組異質(zhì)性的疾病，具有病死率最高、復(fù)發(fā)率最高、預(yù)后最差、易發(fā)生肝腦器官轉(zhuǎn)移等特點，發(fā)病患者多為絕經(jīng)前女性，在我國TNBC 約占所有乳腺癌的15%[1，2]。乳腺癌新輔助化療（NAC）已在臨床上局部晚期乳腺癌的治療方面得到廣泛應(yīng)用[3]，其臨床應(yīng)用具有不受腫瘤大小局限、使腫瘤降期利于手術(shù)、使腫瘤縮小變?yōu)楸Ａ羧榉渴中g(shù)等優(yōu)點，NAC 能夠提高患者總體生存時間并改善生活質(zhì)量[4]。臨床上常用多西他賽、表柔比星、環(huán)磷酰胺的TEC 方案作為晚期乳腺癌的NAC 化療方案，TEC 方案通過縮小腫瘤體積與轉(zhuǎn)移的腋淋巴結(jié)能夠促使不能手術(shù)的乳腺癌轉(zhuǎn)變成可以手術(shù)治療，但TEC臨床治療與大多數(shù)化療藥物一樣具有嚴重不良反應(yīng)（骨髓抑制、心肌毒性及免疫抑制等），長期應(yīng)用耐受性較差[5]。近年來，中醫(yī)藥在腫瘤患者的治療方面具有改善患者機體狀態(tài)、提高免疫功能、降低化療毒副作用、提升治療效果等優(yōu)點而使其得到廣泛應(yīng)用[6，7]。正元膠囊作為防治癌因性疲勞的中成藥，也是臨床上常用的放化療輔助用藥，具有益氣健脾、補腎填精的作用，與化療藥合用有助于提高化療效果并降低化療藥物不良反應(yīng)，同時提高自然殺傷細胞（NK）活性和免疫功能等作用[8]。大連市婦女兒童醫(yī)療中心采用正元膠囊聯(lián)合NAC 化療TEC 方案治療TNBC 獲得較滿意效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月—2020 年12 月在大連市婦女兒童醫(yī)療中心乳腺腫瘤病房接受TNBC 治療的患者124 例，均符合TNBC 的西醫(yī)診斷標準[9]與相關(guān)中醫(yī)診斷標準[10]。將入選患者隨機分為觀察組與對照組，各62 例。觀察組年齡27～62 歲，平均年齡（42.31±8.32）歲；病程最短4 個月，最長4 年，平均病程（2.79±1.48）年；絕經(jīng)前54 例，絕經(jīng)后8 例；TNM 分期：Ⅱa 期18 例，Ⅱb 期30 例，Ⅲa 期10 例，Ⅲb 期4 例；病理分類：浸潤性導(dǎo)管癌32 例，浸潤性小葉癌25 例，髓樣癌5 例；腫瘤位置：左側(cè)32 例，右側(cè)30例。對照組年齡26～61 歲，平均年齡（41.84±8.44）歲；病程最短3 個月，最長4 年，平均病程（2.83±1.51）年；絕經(jīng)前52 例，絕經(jīng)后10 例；TNM 分期：Ⅱa期19 例，Ⅱb 期29 例，Ⅲa 期9 例，Ⅲb 期5 例；病理分類：浸潤性導(dǎo)管癌32 例，浸潤性小葉癌24 例，髓樣癌6 例；腫瘤位置：左側(cè)31 例，右側(cè)31 例。2 組患者年齡、病程、腫瘤類型、TNM 分期、腫瘤位置等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究入組患者均簽署知情同意書，且研究已通過大連市婦女兒童醫(yī)療中心醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 入選標準 納入標準：（1）患者經(jīng)病理、超聲檢查確診為TNBC；（2）入院前未進行腫瘤相關(guān)治療；（3）患者均自愿接受NAC 治療；（4）NAC 治療后進行改良根治乳腺切除術(shù)或保乳手術(shù)。排除標準：（1）妊娠期與哺乳期患者或伴隨嚴重器官功能障礙、嚴重感染、免疫功能障礙者；（2）既往乳腺癌或合并伴有其他惡性腫瘤患者；（3）患者存在癲癇或有中樞性神經(jīng)系統(tǒng)疾病等情況影響意識、認知功能；（4）病理或影像學資料顯示已轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；（5）患者因化療方案改變或因其他原因未完治療周期的患者。

1.3 治療方法 對照組采用NAC 的TEC 方案進行治療：第1 天靜脈注射表柔比星[輝瑞制藥（無錫）有限公司，國藥準字H20000496，規(guī)格：10 mg]，按體表面積60 mg/m2劑量給藥；多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司：艾素，國藥準字H20020543，規(guī)格：20 mg），按體表面積75 mg/m2劑量靜脈滴注給藥，滴注時間為1 h；注射用環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)廠家：德國Baxter Oncology GmbH，國藥準字H20160467，規(guī)格：0.2 g），按體表面積500 mg/m2劑量一次性靜脈注射給藥。治療3 周為1 個周期，連續(xù)治療6 個周期。觀察組則在對照組TEC 方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合正元膠囊（揚子江藥業(yè)集團廣州海瑞藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20148001，規(guī)格：0.45 g/粒）口服治療，每次4 粒，每日3 次，連續(xù)使用6 周。2 組在治療期間均給予保肝等常規(guī)基礎(chǔ)治療。

1.4 觀察指標（1）比較2 組的療效。療效判定標準[11]：完全緩解（CR）：瘤體直徑縮小在70%以上并未見新病灶且維持1 個月以上；部分緩解（PR）：瘤體直徑縮小在40%～70%之間，并未見新病灶且維持1 個月以上；疾病穩(wěn)定（SD）：瘤體直徑縮小在40%以下或無明顯變化；疾病進展（PD）：最大腫瘤直徑增大或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）比較2 組在治療前后中醫(yī)證候評分的變化情況，主證與次證均分為無、輕度、中度、重度，主證評分為0、2、4、6 分；次證評分為0、1、2、3 分；評分越高則說明疾病程度越嚴重[10]。（3）2 組患者均在治療前與治療4 個周期后清晨采集空腹靜脈血5 mL，采用流式細胞儀（生產(chǎn)廠家：美國 Becton，Dickinson and Company 公司，型號：BD FACSCantoTM Ⅱ）檢測CD3+、CD4+、CD8+以及NK 細胞比例，同時計算CD4+/CD8+。（4）參照生活質(zhì)量簡表（SF-36）后自行擬定生活質(zhì)量調(diào)查表對2 組患者的生活質(zhì)量（軀體功能、心理功能、社會功能及總體健康）變化情況進行評估，各方面評分為0～100 分，評分結(jié)果與患者的生活質(zhì)量呈正相關(guān)。（5）記錄2 組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件，中醫(yī)證候評分、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+、NK 細胞比例及生活質(zhì)量評分以（）表示，2 組間比較采用t 檢驗；臨床療效、不良反應(yīng)以率（%）表示，采用х2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者治療前后免疫功能指標比較 治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 細胞比例明顯高于對照組，觀察組CD8+則顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 2 組三陰性乳腺癌患者治療前后免疫功能指標比較 （）

表1 2 組三陰性乳腺癌患者治療前后免疫功能指標比較 （）

2.2 2 組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較 2 組患者治療后生活質(zhì)量評分均顯著升高（P ＜0.05），觀察組患者軀體功能、心理功能、社會功能及總體健康評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 2 組三陰性乳腺癌患者治療前后生活質(zhì)量評分比較 （，分）

表2 2 組三陰性乳腺癌患者治療前后生活質(zhì)量評分比較 （，分）

2.3 2 組患者臨床療效比較 觀察組的總有效率為87.10%（54/62），顯著高于對照組的72.58%（45/62），差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 2 組三陰性乳腺癌患者臨床療效比較

2.4 2 組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較 治療后2組患者的中醫(yī)證候評分較治療前均顯著降低（P ＜0.05），觀察組中醫(yī)證候評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 2 組三陰性乳腺癌患者治療前后中醫(yī)證候評分比較（，分）

表4 2 組三陰性乳腺癌患者治療前后中醫(yī)證候評分比較（，分）

2.5 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)（惡心嘔吐4 例、腹瀉便秘2 例、神經(jīng)毒性4 例、骨髓抑制3 例、白細胞下降3 例、肝功能異常2 例）共計18 例，對照組不良反應(yīng)（惡心嘔吐6 例、腹瀉便秘4例、神經(jīng)毒性3 例、骨髓抑制4 例、白細胞下降10例、肝功能異常3 例）共計30 例，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為29.03%（18/62），顯著低于對照組的48.39%（30/62），差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。

3 討論

TNBC 相對于其他類型乳腺癌通過影像學檢查確診的概率相對較低，其組織學分級多數(shù)為浸潤性導(dǎo)管癌，臨床上具有較強的侵襲性，較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率且治療預(yù)后效果較差[12]。有研究[13]表明TNBC 于發(fā)病3 年內(nèi)遠處臟器轉(zhuǎn)移率最高，5 年內(nèi)遠處臟器轉(zhuǎn)移率相當于其他類型的4 倍，高轉(zhuǎn)移率導(dǎo)致TNBC 病死率顯著高于其他類型乳腺癌。手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療與免疫治療在臨床上作為三陰性乳腺癌的主要療法，其中NAC作為一種全身治療方法，可有效控制轉(zhuǎn)移性腫瘤，相對于手術(shù)和放療的局部作用具有一定優(yōu)勢，并且通過NAC 治療能夠增加TNBC 手術(shù)幾率[14]。但NAC 不具有選擇性與靶向性，在殺滅腫瘤細胞的同時對機體正常細胞造成殺滅或損傷，導(dǎo)致機體免疫功能與防御能力下降而使機體組織易受腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移[11]。隨著中藥學的不斷發(fā)展壯大，中西醫(yī)結(jié)合應(yīng)用于TNBC 的治療受到臨床重視，其可改善機體免疫功能，降低毒性反應(yīng)，提高治療效果。

中醫(yī)學將TNBC 歸屬于“乳巖”范疇，氣機疏泄失常導(dǎo)致脾胃運化及津血運行不暢，脾不健運，水運失常而至痰濕內(nèi)生；腎精虧損，乳房失養(yǎng)；脾虛腎虧，血瘀痰凝，久而成毒，結(jié)于乳房[15]。正元膠囊主要成分包括淫羊藿、生曬參、炙黃芪、酒女貞子、龜粉、鱉粉、炒白術(shù)、陳皮，臨床上能益氣健脾、補腎填精、軟堅散結(jié)，改善腎氣虛證，其作用機制主要為提高肝糖原儲備，改善造血功能、免疫功能、甲狀腺功能等[16]?，F(xiàn)代藥理學研究[17]表明，正元膠囊可提高巨噬細胞的吞噬功能、NK 細胞與白細胞介素2 的活性，促進T 淋巴細胞增殖與分化，提升機體耐力和抗應(yīng)激能力，提高血清總蛋白水平，對放療、化療導(dǎo)致機體白細胞減少與免疫功能低下具有明顯的改善與保護作用。

本文研究結(jié)果表明，正元膠囊聯(lián)合NAC 治療TNBC的總有效率為87.10%（54/62），顯著高于對照組的72.58%（45/62）（P ＜0.05）；治療后觀察組中醫(yī)證候評分明顯低于對照組（P ＜0.05）；治療后觀察組免疫功能指標及CD4+/CD8+明顯高于對照組，CD8+水平則顯著低于對照組（P ＜0.05），說明正元膠囊聯(lián)合NAC 方案可減輕機體免疫抑制，改善機體化療后的免疫功能，提高NK細胞活性；治療后觀察組生活質(zhì)量各項評分均高于對照組（P ＜0.05）；在治療期間觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為29.03%（18/62）顯著低于對照組的48.39%（30/62）（P ＜0.05），說明正元膠囊聯(lián)合NAC 方案可有效降低NAC 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率，有效保護白細胞，對TNBC 的治療起到增效減毒作用，這與陳明等[18]采用正元膠囊輔助治療急性淋巴細胞白血病患兒的研究結(jié)果相符合。綜上所述，正元膠囊聯(lián)合NAC 治療TNBC 更有優(yōu)勢，能夠改善患者化療后的免疫功能，提高患者生活質(zhì)量，并且安全性高。