王 茜，孫雪淞，張麗宏，徐 瑤，王一可

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150006)

銀屑病又名“白疕”，俗稱“牛皮癬”，是一種皮損以薄膜現(xiàn)象、上覆鱗屑伴點(diǎn)狀出血，或有不同程度的瘙癢為特征的慢性炎癥性皮膚病?！锻饪拼蟪伞诽岢觯骸鞍庄H膚如疹疥，色白而癢，搔起白疕，俗呼蛇風(fēng)”。皮損可遍及全身各部位，50%～80%的銀屑病患者有頭皮受累，稱為頭皮型銀屑病[1]。作為一種損容性的疾病，其病程遷延反復(fù)發(fā)作給人們生活工作帶來(lái)不便的同時(shí)心理造成巨大負(fù)擔(dān)。目前西醫(yī)治療頭皮銀屑病可用糖皮質(zhì)激素、維生素D3衍生物外用，雖能短期獲得療效，但長(zhǎng)期使用副作用大，對(duì)頭皮毛囊造成一定的刺激，且患者頭皮的皮脂腺分泌活躍、上覆鱗屑以及頭發(fā)阻擋，難以充分發(fā)揮療效[2]。中醫(yī)藥治療頭皮銀屑病可實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，其中中藥外用治法通過(guò)煎劑外洗、溻漬等治療頭皮銀屑病有療效顯著，有使用毒副作用少、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)。中藥外洗用法可發(fā)揮熱療作用擴(kuò)張毛細(xì)血管，促進(jìn)屏障修復(fù)，軟化鱗屑，提高水合作用從而促進(jìn)藥物吸收，直接作用于皮損以發(fā)散外邪、化瘀解毒、通經(jīng)絡(luò)。目前沒(méi)有關(guān)于中藥外治法治療頭皮型銀屑病的Meta分析報(bào)道，本次研究對(duì)納入的已公開發(fā)表的中藥外治法治療頭皮型銀屑病臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的Meta分析，比較中藥外用治療的臨床療效從而做出系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，為臨床治療頭皮型銀屑病提供相關(guān)理論及科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 中藥外用治療頭皮銀屑病患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)，隨機(jī)方法不限。

1.1.2 研究對(duì)象 明確診斷為銀屑病以頭皮受累為主的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組給予中藥外用(如外洗、熏蒸、溻漬等)或納入聯(lián)合其他常規(guī)基礎(chǔ)治療；對(duì)照組選擇給予空白、安慰劑、市面公認(rèn)療效確切的中藥、西藥或聯(lián)合其它特色治療；

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為總有效率。其它結(jié)局指標(biāo)為銀屑病嚴(yán)重程度評(píng)分(PASI或S-mPASI評(píng)分)、不良反應(yīng)、皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)調(diào)查表(DLQI)評(píng)分。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象為非頭皮銀屑病患者的文獻(xiàn)。(2)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(3)干預(yù)措施不單一、結(jié)局指標(biāo)不一致、研究質(zhì)量偏低的文獻(xiàn)。(4)重復(fù)發(fā)表和檢出、試驗(yàn)數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)(如有重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，則保留數(shù)據(jù)最全文獻(xiàn))。(5)醫(yī)學(xué)綜述、個(gè)案報(bào)道、會(huì)議摘要、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究等的文獻(xiàn)。

1.2 檢索方法 計(jì)算機(jī)檢索the cochrane library、web of science、embase、pubMed、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wangfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)互聯(lián)網(wǎng)檢索在研試驗(yàn)，與主要作者聯(lián)系獲取原始資料，并進(jìn)行必要的手工檢索作為補(bǔ)充；語(yǔ)種限中、英文。采用關(guān)鍵詞結(jié)合自由詞進(jìn)行檢索，中文檢索方詞為：“頭皮銀屑病”或“頭皮部銀屑病”并含“中醫(yī)”或“中藥”并含“隨機(jī)對(duì)照”或“隨機(jī)”或“RCT”，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索。英文檢索詞“traditional chinese medicine or chinese herb or chinese medicine AND scalp psoriasis”進(jìn)行初步檢索，后對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)等進(jìn)行二次檢索，由兩人獨(dú)立進(jìn)行文章的檢索和納入，有異議請(qǐng)第三人進(jìn)行判斷。檢索時(shí)間為各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)截至2022年3月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立互不干擾地根據(jù)上述檢索方法檢索后，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。閱讀題目及摘要初步排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，然后進(jìn)行全文獲取閱讀，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)確定最終納入的文獻(xiàn)，在Excel表格里提取篩選出文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Revman5.3軟件中偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。具體評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：(1)隨機(jī)序列生成。(2)分配隱藏。(3)患者和工作人員盲法。(4)結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法。(5)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性。(6)選擇性報(bào)告結(jié)局。(7)其他偏倚。對(duì)每項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估判斷為L(zhǎng)ow risk低風(fēng)險(xiǎn)、High risk高風(fēng)險(xiǎn)、Unclear risk未知風(fēng)險(xiǎn)，并繪制Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估圖。如在文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)提取過(guò)程中如產(chǎn)生爭(zhēng)議，由第3人參與討論并最終達(dá)成一致。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(MD)進(jìn)行分析，二分類變量采用危險(xiǎn)度比(RR)進(jìn)行分析。再進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以P<0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，納入文獻(xiàn)當(dāng)I2≥50%時(shí)認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(RE)，對(duì)其進(jìn)行敏感性分析，推斷異質(zhì)性來(lái)源。當(dāng)I2<50%，表示研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型(FE)。對(duì)于數(shù)據(jù)來(lái)源不明確無(wú)法判斷異質(zhì)性來(lái)源的使用描述性分析。最后使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻(xiàn)的基本情況 初步檢索共得385篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入Note Express 3.2.0軟件去重后得到201篇文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題摘要后得到142篇文獻(xiàn)，剔除試驗(yàn)數(shù)據(jù)不全、無(wú)法查找全文文獻(xiàn)25篇，最終納入17篇文獻(xiàn)，且全為中文。篩選流程圖見圖1。納入基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征表

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入17篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1206名患者。(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生：5篇文獻(xiàn)[3，11-14，18]提及隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[5]Excel隨機(jī)表格法，1篇[16]數(shù)字抽簽法，均評(píng)為L(zhǎng)ow risk。其余文獻(xiàn)未描述隨機(jī)方法，評(píng)為Unclear risk。(2)分配隱藏：僅1篇[3]文獻(xiàn)進(jìn)行了信封隱藏，評(píng)為L(zhǎng)ow risk。其余未提及評(píng)為Unclear risk。(3)受試者和結(jié)局評(píng)估者設(shè)盲：所有文獻(xiàn)均未提及對(duì)受試者和評(píng)估者施盲，但考慮到未使用安慰劑且中、西藥劑型間的差異，認(rèn)為受試者設(shè)盲的可能性不大，故均評(píng)價(jià)為High risk，結(jié)局測(cè)量設(shè)盲評(píng)為Unclear risk。(4)結(jié)局資料完整性：2篇文獻(xiàn)[16，18]未說(shuō)明脫落原因，評(píng)為High risk；1篇文獻(xiàn)[17]報(bào)告對(duì)照組5 例患者，治療組3 例患者脫落，雖然說(shuō)明原因但樣本量失訪樣本量較大，評(píng)為High risk。1篇文獻(xiàn)[3]治療組有1例因中途外用激素類藥物而脫落，對(duì)照組有2例因外用自覺(jué)頭皮灼熱刺癢而脫落，報(bào)告了脫落原因，例數(shù)較少不影響效應(yīng)值，評(píng)為L(zhǎng)ow risk；1篇[8]結(jié)局指標(biāo)PASI評(píng)分報(bào)道不完整，評(píng)為High risk；其余研究數(shù)據(jù)完整，均評(píng)為L(zhǎng)ow risk。(5)其他偏倚來(lái)源：1篇文獻(xiàn)[3]報(bào)道未做安全性評(píng)價(jià)，缺乏隨訪工作等，1篇文獻(xiàn)[6]報(bào)道未對(duì)患者中醫(yī)證候進(jìn)行量化評(píng)分，評(píng)為High risk，其余15篇文獻(xiàn)均未描述其他偏倚可能，評(píng)價(jià)為Unclear risk。

圖2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Mate分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 共16項(xiàng)研究[3-16，18，19]報(bào)道了總有效率，共1102例患者。3篇研究總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)，其余研究總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)，為方便統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)一為后式。數(shù)據(jù)分析顯示各研究異質(zhì)性較高(P=0.004，I2=55%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，表明治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.31，95%CI(1.7～1.47)，P<0.00001]。對(duì)各研究進(jìn)行逐一剔除進(jìn)行敏感性分析后，發(fā)現(xiàn)排除沈鳳后剩余組間異質(zhì)性非常小(P=0.33，I2=11%)，該研究是導(dǎo)致異質(zhì)性的來(lái)源，此研究顯示對(duì)照組哈西奈德組有效率高于治療組復(fù)方黃柏液，但其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.95，P>0.05)，療效相當(dāng)，治療組無(wú)不良反應(yīng)。見圖3。

圖3 總有效率森林圖

2.3.2 PASI 評(píng)分 有16篇文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)報(bào)告了PASI評(píng)分情況，研究間異質(zhì)性大(P<0.00001，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.52，95%CI：-2.086～-0.96)，表明治療組改善患者銀屑病皮損嚴(yán)重程度臨床效果優(yōu)于對(duì)照組。按照觀察的4周、6周和8周療程對(duì)PASI評(píng)分進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示P=0.98>0.05，各組療程對(duì)比間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步探索異質(zhì)性來(lái)源，逐一去除各項(xiàng)研究觀察異質(zhì)性變化，其合并效應(yīng)量未反轉(zhuǎn)，推斷異質(zhì)性來(lái)源可能與評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的主觀性較大有關(guān)。見圖4、圖5。

圖4 PASI評(píng)分森林圖

圖5 PASI評(píng)分亞組分析森林圖

2.3.3 不良反應(yīng) 14篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，共1010名患者。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.55，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.47，95%CI(0.29，0.76)，P=0.002<0.05]，提示治療組用藥與對(duì)照組對(duì)比副作用小，不良反應(yīng)少。

圖6 不良反應(yīng)森林圖

2.3.4 發(fā)表偏倚分析 對(duì)納入17篇研究的總有效率進(jìn)行漏斗圖繪制，結(jié)果顯示左右分布較不對(duì)稱。提示可能存在發(fā)表偏倚或文章質(zhì)量偏低。

圖7 總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3.5 描述性分析 2篇文獻(xiàn)唐娟、燕林霞報(bào)道了DLQI評(píng)分，治療后DLQI評(píng)分均下降，且治療組生活質(zhì)量改善優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2篇文獻(xiàn)李冰冰劉銘報(bào)道了Scalpdex評(píng)分，用藥后患者癥狀、功能、情感評(píng)分較入組時(shí)均有改善(P<0.05)，且治療組的評(píng)分低于對(duì)照組。劉燕婷、燕林霞、李居住3篇文獻(xiàn)報(bào)道了馬拉色菌檢出率，其中治療組患者用藥后皮損培養(yǎng)馬拉色菌陽(yáng)性率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

3 討論

頭皮銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，其潛在機(jī)制與頭皮的毛發(fā)結(jié)構(gòu)、免疫、代謝障礙、真菌感染等有關(guān)。頭皮是銀屑病的好發(fā)部位，常常伴有劇烈瘙癢和束狀發(fā)，鱗屑表面混雜有皮脂而呈灰黃色，嚴(yán)重影響美觀及人們的生活質(zhì)量。目前西醫(yī)治療使用皮質(zhì)類固醇激素、VitD3衍生物、焦油煤制劑、抗真菌藥物等，但有致頭皮干燥萎縮且不易清洗，刺激頭皮等缺點(diǎn)，故探究出一種最有效的治療方式尤為重要。Feldman等[20]指出適當(dāng)?shù)乃幬飫┬湍茉黾踊颊叩囊缽男裕磩┖腿軇┑葎┬拖啾扔谲浉嗟瑞こ硇愿叩膭┬褪褂梅奖闱也挥绊懨烙^，患者更易于接收。從納入的文獻(xiàn)上看，臨床多應(yīng)用中藥熏洗治療頭皮銀屑病。其利用藥液本身滲透作用及藥液的溫度，作用于患者頭部直達(dá)病所，通過(guò)皮膚孔竅深入腠理，疏通經(jīng)絡(luò)，起到清熱解毒、祛風(fēng)止癢、化瘀和血等作用，易于清洗，軟化鱗屑，且中藥安全天然毒副作用較小，實(shí)為臨床上有效治療頭皮銀屑病的方法[21]。因此本研究納入臨床上應(yīng)用中藥外治治療頭皮銀屑病的病例，經(jīng)篩選后系統(tǒng)評(píng)價(jià)從而提供客觀的治療頭皮銀屑病的標(biāo)準(zhǔn)。

本研究meta分析結(jié)果顯示，中藥外治在治療頭皮銀屑病時(shí)可一定程度改善患者的皮損嚴(yán)重程度，其PSAI評(píng)分低于對(duì)照組?？傆行史矫嬷委熃M用中藥外治優(yōu)于對(duì)照組，但不良反應(yīng)低于對(duì)照組。另外有4篇研究涉及對(duì)患者生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)，均顯示中藥外用可改善患者生活質(zhì)量。有3篇研究顯示中藥外治可降低馬拉色菌的陽(yáng)性率。因此，基于目前的研究報(bào)道，中藥外用在提高臨床療效方面確有優(yōu)勢(shì)，且安全不良反應(yīng)少，相比于大多用卡波三醇軟膏外涂更易于被患者接受，值得臨床推廣應(yīng)用。

但本研究也存在不足之處：(1)因中藥外治法為我國(guó)的傳統(tǒng)用法，未檢索出國(guó)外相關(guān)的文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。(2)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，研究設(shè)計(jì)方法學(xué)質(zhì)量不高。未有嚴(yán)格的頭皮銀屑病分型，不能體現(xiàn)辨證論治。僅7 篇提及具體隨機(jī)方法，且都是單中心研究，均未提及盲法，僅1篇提及分配隱藏。(3)研究樣本量普遍偏低，研究缺乏病例隨訪，基本未提及復(fù)發(fā)率，因?yàn)獒槍?duì)長(zhǎng)期療效缺及安全性乏驗(yàn)證。(4)漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚，這可能與作者及期刊更偏向于發(fā)表陽(yáng)性結(jié)果有關(guān)。只檢索了公開發(fā)表的文獻(xiàn)，未查找相關(guān)灰色文獻(xiàn)[22]。(5)因此需開展嚴(yán)格涉及的大樣本、多中心RTC研究，并依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果制定統(tǒng)一的臨床應(yīng)用指南，為進(jìn)一步發(fā)揮中藥外治法特色治療頭皮銀屑病提供更有力的、高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。