莫稱龍 賴海岸 胡桂和 莫澤珣 黃曉梅 侯 樂 魏樹全

廣州市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科二區(qū)(廣州 510180)

多原發(fā)惡性腫瘤(multiple primary malignant neoplasms，MPMN) 是指同一個體器官同時或先后發(fā)生2種或2種以上的原發(fā)性惡性腫瘤[1- 2]。按照腫瘤發(fā)生時間或間隔時間(為期6個月)可以分為同時癌(synchronous multiple primary malignant neoplasms，SMPMN)和異時癌(metachronous multiple primary malignant neoplasms，MMPMN)[3- 4]。根據(jù)2004年WHO國際衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]確定：①每一個腫瘤需由病理學(xué)診斷確診為惡性腫瘤；②腫瘤具有獨(dú)自的病理形態(tài)，獨(dú)立存在，非同一部位；③排除腫瘤是否為轉(zhuǎn)移癌或復(fù)發(fā)癌。近年來，隨著腫瘤診療技術(shù)的不斷提高，越來越多的惡性腫瘤在早期被發(fā)現(xiàn)，而且經(jīng)過多學(xué)科綜合治療，患者的中位生存期不斷地延長，使更多的MPMN臨床病例被報道，但無系統(tǒng)總結(jié)分析其臨床特征及診療經(jīng)驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)[6]，MPMN的高發(fā)人群主要集中在60～70歲之間，乳腺癌主要發(fā)生在女性絕經(jīng)之后。然而，臨床中MPMN與轉(zhuǎn)移癌的鑒別仍然是診斷難點(diǎn)。本研究通過報道1例乳腺癌、甲狀腺癌及肺癌三重多原發(fā)惡性腫瘤病例，旨在分析其可能存在的病因機(jī)制，總結(jié)MPMN臨床診療特點(diǎn)，旨在為臨床工作提供一定經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者，女性，63歲，2021年12月因“咳嗽、咳痰1周，伴氣促2天”入院；患者于1周前無明顯誘因開始出現(xiàn)咳嗽、咳痰，咳少量黃綠色粘痰，夜間明顯，有咽喉部瘙癢不適，上述癥狀逐漸增多，伴有氣促，可日常行走及做家務(wù)。既往2013年因“左側(cè)乳腺腫物(直徑約0.7 cm)”在外院就診，并行“左乳腫物微創(chuàng)術(shù)”，術(shù)后石蠟病理回報“乳腺導(dǎo)管上皮增生呈篩狀網(wǎng)及乳頭狀，部分上皮細(xì)胞異型增生，大部分巢內(nèi)可見肌上皮，P63(+)，S-100(+)，部分細(xì)胞巢上皮CK5/6(-)，Ki-67(+)<1%”，病理診斷為“右乳8點(diǎn)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤并低級別導(dǎo)管內(nèi)癌”(見圖1)，后送手術(shù)室全麻下行右乳腺切除術(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。石蠟病理結(jié)果：右乳房導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤并低級別導(dǎo)管內(nèi)癌癌組織已剔除；基底切緣、皮膚切緣及乳頭未見癌浸潤；前哨淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移(0/3)。2021年3月因“子宮脫垂”行子宮切除術(shù)。

圖1 右乳導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤并低級別導(dǎo)管內(nèi)癌(HE400×)

1.2 方法

影像學(xué)檢查：(1)胸部CT平掃+增強(qiáng)+多平面重建：左肺上葉尖段混合磨玻璃密度結(jié)節(jié)，右肺上葉后段、左肺下葉背段磨玻璃結(jié)節(jié)；(2)甲狀腺彩超：甲狀腺右側(cè)葉較大結(jié)節(jié)TI-RADS分級：4b級。余甲狀腺兩側(cè)葉結(jié)節(jié)TI-RADS分級：3級(見圖2)。(3)PET/CT 檢查：①右側(cè)乳腺癌術(shù)后，術(shù)區(qū)未見明顯復(fù)發(fā)征象,建議定期復(fù)查。②甲狀腺右側(cè)葉稍低密度結(jié)節(jié)伴鈣化，代謝活躍，甲狀腺癌待排，建議超聲檢查。③左肺尖混合磨玻璃結(jié)節(jié)，代謝未見異常，疑肺癌，請結(jié)合臨床；左肺下葉背段磨玻璃密度結(jié)節(jié)，代謝未見異常，疑浸潤前病變，建議 6 個月后復(fù)查(見圖3)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞沉降率測定:65 mm/h↑(正常范圍：0～20)；血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)9.78↑109/L；血?dú)夥治觯貉醴謮?7.5↓，全血乳酸1.7↑mmol/L，50%血氧飽和度氧分壓(p50)24.99↓mmHg；自身抗體：抗Scl- 70(+++)；C-反應(yīng)蛋白8.5700↑mg/L(正常范圍：0～6)；轉(zhuǎn)鐵蛋白:弱陽性；肺炎三項(xiàng)：肺炎支原體-IgM/IgG:1/160陽性；甲狀腺功能：促甲狀腺素(TSH)0.544↓μIU/mL；腫瘤相關(guān)指標(biāo)：非小細(xì)胞肺癌抗原- 211 4.340↑ng/mL(正常范圍：0～3.3)，鱗狀上皮癌抗原 3.215↑ng/mL(正常范圍：0～2.5)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶18.700↑ng/mL(正常范圍：0～16.3)；支氣管激發(fā)試驗(yàn)：肺最大通氣量輕度下降。

圖2 甲狀腺彩超提示甲狀腺右側(cè)葉較大結(jié)節(jié)TI-RADS分級：4b級

圖3 PET/CT檢查顯示左肺病灶(左)及右側(cè)甲狀腺(右)

2 結(jié)果

經(jīng)過院內(nèi)多學(xué)科會診討論，首先行甲狀腺穿刺活檢術(shù)，再轉(zhuǎn)胸外科進(jìn)行肺部結(jié)節(jié)手術(shù)切除治療。甲狀腺穿刺活檢病理：(右葉甲狀腺穿刺)惡性腫瘤，符合甲狀腺乳頭狀癌(見圖3)；檢測到ERAFV600E突變。結(jié)合PET-CT結(jié)果，考慮為肺惡性腫瘤，有手術(shù)指征，經(jīng)外科科室討論，確定手術(shù)方案。于2021年12月22日在支氣管插管全麻下，行胸腔鏡下肺葉切除術(shù)(胸腔鏡左上肺癌根治+左下肺腫物切除，術(shù)中冰凍，必要時根治)。術(shù)中冰凍病理活檢回報：(左下肺腫物)考慮原位腺癌。術(shù)后蠟塊病理：(左下肺腫物)原位腺癌，癌灶最大徑約0.4 cm；(左上肺腫物)中分化腺癌，癌灶最大徑約2.0 cm，組織學(xué)類型以貼壁型為主，肺組織內(nèi)未見癌殘留，檢出支氣管旁淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌(0/5)，癌組織累及臟層胸膜，未見支氣管侵犯及氣道播散，未見神經(jīng)侵犯及脈管內(nèi)癌栓(見圖4-5)。免疫組化結(jié)果：甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)(+)，蛋白40(P40)(-)，間變性淋巴瘤激酶 (ALK) (-)。

術(shù)后指導(dǎo)患者肺功能康復(fù)鍛煉；出院后3個月隨診肺部腫瘤未見進(jìn)展及轉(zhuǎn)移征象；同時甲狀腺外科門診隨診，必要時行甲狀腺癌手術(shù)治療。

圖4 甲狀腺穿刺細(xì)胞學(xué)報告(A、B、C均取自右葉結(jié)節(jié)；D取自左葉結(jié)節(jié))

圖5 左下肺腫物、左上肺腫物病理檢查

圖6 左上肺葉、氣管殘端、第四組/五組/六組淋巴結(jié)病理檢查

3 討論

MPMN被視為非常罕見的腫瘤類型，隨著診療水平、檢測技術(shù)和臨床醫(yī)生認(rèn)識等不斷進(jìn)步和提高，近年來MPMN腫瘤研究及報道越來越多，多數(shù)以雙重腫瘤為主[7- 8]，故三重惡性腫瘤患者仍是較罕見。有研究指出[9-10]，乳腺癌(breast cancer, BC)患者如再患惡性腫瘤的風(fēng)險較普通人高，最常見的發(fā)病部位是對側(cè)乳腺，其次是甲狀腺癌，子宮卵巢附件癌、肺癌等。BC患者發(fā)生MPMN腫瘤的高發(fā)時期為首次確診后的5～10年，但由于腫瘤發(fā)病的多樣性和復(fù)雜性，臨床在診斷時常會出現(xiàn)誤診為轉(zhuǎn)移癌等[11]?，F(xiàn)有研究表明[12]，MPMN是一個多基因、多系統(tǒng)的，由多種因素共同作用的綜合疾病，目前其發(fā)病機(jī)制尚未明確，因此，MPMN在臨床上仍是一個重要的醫(yī)學(xué)難題。本研究通過報道1例乳腺癌、甲狀腺癌及肺癌三重多原發(fā)惡性腫瘤病例，總結(jié)MPMN臨床診療特點(diǎn)，分析其可能存在的病因機(jī)制，提高醫(yī)師對MPMN腫瘤的認(rèn)知以及臨床鑒別的能力，為患者提供更好的診療技術(shù)。

MPMN的發(fā)病機(jī)制目前尚未十分明確，可能與發(fā)病部位、發(fā)病年齡與發(fā)病間隔、生活環(huán)境與生活方式、放化療手段、遺傳與基因突變有著密切的關(guān)系，這些因素聯(lián)系緊密、相互作用[13]。Chaturvedi[14]等研究認(rèn)為患者第二原發(fā)癌的風(fēng)險因素與患者吸煙有關(guān)聯(lián)，自身有吸煙史的患者更容易引發(fā)肺癌。本研究中患者無吸煙嗜好，而在確診乳腺癌后9年又同時確診出肺癌和甲狀腺癌，表明該案例的非典型性。由于本研究病例數(shù)少，并不具有代表性，需要收集更多此類型病例進(jìn)行進(jìn)一步分析研究。

Pappas[15]等研究認(rèn)為PET-CT具有較高的靈敏度，可以準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展的情況，同時顯像多個癌灶的位置，有助于診斷MPMN。本案例中通過PET-CT檢查提示：①右側(cè)乳腺癌術(shù)后；②甲狀腺右側(cè)葉稍低密度結(jié)節(jié)伴鈣化，代謝活躍，甲狀腺癌待排；③左肺尖混合磨玻璃結(jié)節(jié)，代謝未見異常，疑肺癌，左肺下葉背段磨玻璃密度結(jié)節(jié)，疑浸潤前病變。由此可見，PET-CT檢查能夠一定程度有效地輔助臨床醫(yī)生明確診斷，同時也為患者盡早制定治療計(jì)劃爭取了先機(jī)。經(jīng)學(xué)者研究證實(shí)[5]，合并肺癌的MPMN患者其他腫瘤發(fā)病部位主要為乳腺、食管、甲狀腺，而乳腺是激素反應(yīng)性器官，乳腺癌患者對側(cè)乳腺、白血病、甲狀腺癌發(fā)病率較高，這可能與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制和環(huán)境等諸多因素密不可分。Bernstein[16]等對1 800例女性癌患者進(jìn)行分組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后被診斷為乳腺癌的患者發(fā)生MPMN的風(fēng)險要高于其他時期。Mayadev[17]等根據(jù)患者發(fā)病時間周期進(jìn)行研究證實(shí)，62.3%的乳腺癌患者再次患癌的時期主要分布在5至10年內(nèi)。本研究中，患者發(fā)病時期與上述研究結(jié)果一致。此外，本例患者其胞弟有肺癌史，也證實(shí)了可能有與家庭遺傳因素有關(guān)。研究認(rèn)為[18]，遺傳性影響或基因突變是導(dǎo)致MPMN腫瘤的風(fēng)險因素，同時，這些因素也提示在抗腫瘤治療過程中需要嚴(yán)謹(jǐn)用藥，重視基因水平的檢查，防范抗腫瘤藥物誘發(fā)二次癌變的發(fā)生。

自身抗體是免疫性疾病的重要標(biāo)志物，已經(jīng)廣泛應(yīng)用在腫瘤早期的診斷中。研究顯示[19]，自身抗體與腫瘤標(biāo)志物密切相關(guān)，并且呈正相關(guān)，血清水平的檢測有利于提高惡性腫瘤診斷的準(zhǔn)確性。本研究結(jié)果顯示，患者自身抗體中抗Scl- 70(+++)，結(jié)合PET-CT檢查及甲狀腺活檢等檢查，最終確診為乳腺癌、肺癌 、甲狀腺癌三重多發(fā)惡性腫瘤，提示在診斷多個腫瘤的同時需關(guān)注自身抗體水平。劉苗苗[20]等研究血清腫瘤物和自身抗體與肺癌相關(guān)性報道中表明血清腫瘤物和自身抗體不僅可以輔助癌癥診斷，而且可以幫助醫(yī)師判定臨床分期等。

綜上所述，多原發(fā)惡性腫瘤雖然在國際上有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由于診斷難度大，臨床實(shí)踐中治療方式各式各樣，需要醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)豐富。本文旨在針對個案進(jìn)行回顧性分析研究，存在一定的局限性，在以后的臨床實(shí)踐中將積累更多的MPMN患者信息，以期為臨床帶來新的突破。