蔣 璐，鄭洪伶，冉 倩，蘇 瓊

重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，重慶400010

糖尿病視網(wǎng)膜病變( diabetic retinopathy，DR)是糖尿病的一種高度特異性神經(jīng)視網(wǎng)膜和微血管并發(fā)癥，也是糖尿病最嚴重和最常見的并發(fā)癥之一[1-2]。據(jù)統(tǒng)計，2021年成年糖尿病病人已經(jīng)達到了5.37億人，預計到2045年，患病總人數(shù)將達到7.83億人，其中，2型糖尿病占90%以上，我國20～79歲的糖尿病人數(shù)在全球排名居第1位，目前糖尿病已經(jīng)造成了670萬人死亡，相當于每5 s就有1人死于糖尿病[3]。有研究表明，12%～19%的2型糖尿病病人在早期診斷時就被篩查出患有糖尿病視網(wǎng)膜病變[4]。糖尿病視網(wǎng)膜病變不僅威脅病人的視力和生活質量，而且給家庭和社會帶來了沉重的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔[5]。目前國內(nèi)外針對減少糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生、延緩其發(fā)展以及改善其預后的研究報道較多，其中糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生的影響因素也日益受到關注。有研究顯示，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生可能與多種因素有關，但其影響因素結論不一致[6-7]。因此，本研究通過對2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響因素進行系統(tǒng)評價，以期更好地探討糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素，為制定相關的一級預防策略和針對性的診療措施提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過計算機檢索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EBSCO、Willey、Springer Link、Science Direct、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Database)中有關2型糖尿病病人并發(fā)視網(wǎng)膜病變影響因素的研究。英文數(shù)據(jù)庫以(type 2 diabetes mellitus OR diabetes mellitus) AND (diabetic retinopathy OR diabetic complication )AND (risk factor*OR relevant factor*OR predictor OR associate factor*OR correlate* OR influence*)為檢索式，中文數(shù)據(jù)庫以(2型糖尿病OR視網(wǎng)膜病變OR糖尿病眼病OR眼底病變OR微血管)AND(影響因素OR危險因素OR相關因素OR預測因素OR發(fā)病因素OR高危因素OR原因)為檢索式。檢索時限為建庫至2021年12月15日，檢索方式包括主題詞、關鍵詞以及自由詞檢索。以計算機檢索為主，手工檢索為輔,同時采用“滾雪球”方式對檢索文獻的參考文獻二次擴大檢索以防遺漏。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①研究對象：符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年2型糖尿病診斷標準[8]或美國糖尿病學會(ADA)糖尿病診斷標準[9]的2型糖尿病病人，并使用2002年國際眼病學會制定的糖尿病視網(wǎng)膜病變分級標準[10]或確診依據(jù)1985年第三屆全國眼底病學術會議[11]推薦的統(tǒng)一標準并進行分期；②研究類型：病例對照研究、隊列研究和橫斷面研究；③研究內(nèi)容：2型糖尿病進展為糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響因素或預測因素；④暴露因素：3項及以上臨床研究報告的暴露因素，且各項暴露因素的定義基本相似；⑤中英文文獻。

1.2.2 排除標準

①重復發(fā)表；②無法獲取全文和原始數(shù)據(jù)無法轉換與應用；③文獻質量過低[紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評分<4分]，美國衛(wèi)生保健質量和研究機構(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)橫斷面研究偏倚風險評價標準評分<4分]；④綜述、學術會議、個案報告。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究人員根據(jù)納入與排除標準對文獻進行獨立篩選和提取信息，并對信息進行交叉核對，如有疑問或分歧，經(jīng)討論后決定或征求第三方的意見。在對文獻進行過濾時，先閱讀文題，然后進一步閱讀摘要和全文，以確定是否包括在內(nèi)，然后再排除明顯不相關的文獻。如有必要，通過電子郵件或電話與原研究作者聯(lián)系，以獲取不確定但對本研究具有重要意義的信息。資料提取包括作者、發(fā)表年份、研究對象、樣本量、研究類型、疾病診斷方式、影響因素等。

1.4 文獻質量評價

由2名研究者獨立評價文獻質量，如有分歧由第三方解決。病例對照研究按照NOS[12]評價標準進行評價，內(nèi)容包括研究人群選擇、組間可比性、暴露因素3個部分，總得分范圍為 0～9 分，0～4 分為低質量，5～6 分為中等質量，7～9 分為高質量研究。AHRQ 量表用于評價橫斷面研究，包含 11 個問題，每個問題均用“是”“否”“不清楚”來評價，“是”計 1 分，“否”或“不清楚”計 0 分，總分 0～3 分為低質量、 4～7 分為中等質量、8～11 分為高質量研究[13-14]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件對納入的20個影響因素進行分析。連續(xù)性變量資料選擇標準化均方差(standard mean difference，SMD)，選擇95%置信區(qū)間(confidence interval，CI) 的可信度；效應結果以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。首先進行異質性檢驗，若I2<50%則認為各研究間具有同質性，選擇固定效應模型；若I2≥50%各研究間異質性較大，選用敏感性分析尋找異質性來源，若結果仍不同質則選擇隨機效應模型合并效應量。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果

通過數(shù)據(jù)庫檢索相關文獻，初次檢索獲得29 923篇，經(jīng)EndNote X9軟件剔除重復文獻；再通過閱讀標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，初步納入1 057篇文獻；進一步閱讀全文后，排除文獻1 037篇，最終納入20篇[15-34]。其中，中文文獻12篇，英文文獻8篇，涉及14 812例病人。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征(見表1)

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的質量評價

本研究共納入3篇[32-34]病例對照研究，2篇[30-31]隊列研究，15篇[15-29]橫斷面研究。2篇[30-31]隊列研究均為高質量(NOS評分7～9分)研究，3篇病例對照研究[32-34]均為中等質量研究(NOS評分為5～6分)，詳見表2。高質量(AHRQ 量表評分為8～11分)的橫斷面研究[15-19，23，29]有7篇，其余的8篇橫斷面研究[20-22，24-28]均為中等質量(AHRQ 量表評分為4～7分)研究，見表3。

表2 病例對照研究和隊列研究文獻的質量評價 單位：分

表3 橫斷面研究的質量評價

2.4 Meta分析結果

本研究共納入20篇文獻，15項[16-29，33]研究報道了年齡，13項[17-19，21，23-28，30，32-33]研究報道了糖尿病病程，17項[15-27，29，31-33]研究報道了糖化血紅蛋白，7項[16，21，23，25-27，32]研究報道了餐后2 h血糖，14項[16，18-24，26-27，31-34]研究報道了收縮壓，5項[19，24-27]研究報道了血肌酐，15項[16-18，20-27，30-33]研究報道了三酰甘油，以上影響因素均存在明顯異質性，經(jīng)敏感性分析異質性未見明顯改變，隨后均選擇隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，年齡[SMD=0.59，95%CI(0.20，0.97)，P=0.003]、糖尿病病程[SMD=0.97，95%CI(0.60，1.33)，P<0.000 01]、收縮壓[SMD=0.17，95%CI(0.07，0.27)，P=0.000 7]、糖化血紅蛋白[SMD=0.46，95%CI(0.29，0.64)，P<0.000 01]、三酰甘油[SMD=0.21，95%CI(0.02，0.40)，P=0.03]、餐后2 h血糖[SMD=0.53，95%CI(0.04，1.03)，P=0.03]、血肌酐[SMD=0.43，95%CI(0.20，0.66)，P=0.000 2]均是2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響因素。見表4。

表4 2型糖尿病病人并發(fā)視網(wǎng)膜病變影響因素的Meta分析匯總

本研究Meta分析結果顯示，吸煙[SMD=1.15, 95%CI(1.00,1.31)，P=0.05]、體質指數(shù)[SMD=-0.11,95%CI(-0.27,10.05)，P=0.18]、空腹血糖[SMD=0.05,95%CI(-0.58,0.67)，P=0.88)]、尿素氮、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血清尿酸、舒張壓、糖尿病家族史、胰島素治療史(P>0.05)均不是2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響因素。

2.5 發(fā)表偏倚

本研究對收縮壓、三酰甘油2個指標納入文獻繪制漏斗圖，其結果顯示各個指標圖形對稱性欠佳，提示有一定的發(fā)表偏倚。詳見圖2、圖3。

圖2 收縮壓發(fā)表偏倚漏斗圖

圖3 三酰甘油發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

3.1 一般人口學資料與罹患糖尿病視網(wǎng)膜病變的關系

根據(jù)Meta分析結果顯示，年齡和病程是2型糖尿病病人發(fā)生視網(wǎng)膜病變的影響因素，與既往研究結果[35]一致。對于這一結果的解釋，有學者指出這是由于隨著病人年齡的增長，糖尿病病程越長，其患糖尿病視網(wǎng)膜病變的概率也就越大[36]。Feng等[37]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡越早2型糖尿病對病人越具有攻擊性，更容易出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。同時，此類病人的血糖水平更難控制，其使用胰島素概率更高，而高胰島素水平會刺激動脈壁平滑肌細胞增生，甚至導致短暫低血糖發(fā)生，從而刺激兒茶酚胺釋放，加重細胞內(nèi)皮細胞損傷[38]，最終損傷視網(wǎng)膜。

本研究結果中，吸煙和體質指數(shù)不是糖尿病病人發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響因素，但國內(nèi)外學者對于這2個因素尚存諸多爭議。Hammes等[39]使用世界衛(wèi)生組織(WHO)體質指數(shù)30 kg/m2的臨界值，通過單變量分析確定視網(wǎng)膜病變的時間差異，并發(fā)現(xiàn)肥胖亞組的視網(wǎng)膜病變風險顯著增加。因此，不難發(fā)現(xiàn)體質指數(shù)升高與糖尿病視網(wǎng)膜病變的進展存在關聯(lián)[40]。Cai等[41]研究顯示，吸煙與1型糖尿病病人糖尿病視網(wǎng)膜病變風險增加顯著相關，但與2型糖尿病病人糖尿病視網(wǎng)膜病變風險降低顯著相關。但國外相關研究給出了相反的結論，認為吸煙史或當前吸煙狀態(tài)與糖尿病視網(wǎng)膜病變進展呈正相關[42-43]。其原因是因為吸煙增加了血氧血紅蛋白水平，從而降低了血液攜帶氧的能力，這可能會減少視網(wǎng)膜氧輸送[44]。Costa等[45]研究表明，煙草中的尼古丁對血管有收縮作用，降低了視網(wǎng)膜血流量，也降低了視網(wǎng)膜血管對高氧的自我調(diào)節(jié)能力，從而造成視網(wǎng)膜損傷。雖然以上機制促進了疾病的發(fā)展，但吸煙與糖尿病視網(wǎng)膜病變的具體發(fā)生機制的聯(lián)系需要進一步的研究。

年齡和病程是2型糖尿病病人發(fā)生視網(wǎng)膜病變的影響因素，吸煙和體質指數(shù)是否對糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展有影響以及對糖尿病視網(wǎng)膜病變的具體影響機制仍有待進一步的研究證實。

3.2 血壓對罹患糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響

國外有研究報道，糖尿病合并高血壓的病人有著更高的糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率[46]，與本研究結果一致。其發(fā)生機制可能是，一方面，高血壓是引起動脈粥樣硬化的基礎，可造成動脈血管內(nèi)皮增生、硬化、管腔狹窄甚至閉塞，從而引起視網(wǎng)膜缺血、缺氧、血管瘤的產(chǎn)生，新生血管增生最終導致糖尿病視網(wǎng)膜病變；另一方面，血壓升高可能會損害視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞[47]。視網(wǎng)膜生理學研究表明，血壓在糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理改變中起作用，參與局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)，控制血壓可避免高灌注，減少過度張力引起血管剪切損傷的可能性[48]。因此，減少高灌注對內(nèi)皮細胞、血管和周圍組織的損傷可能有助于預防糖尿病視網(wǎng)膜病變[47]。在臨床實際診療工作中，醫(yī)務人員應注重對糖尿病病人進行有關血壓控制的相關健康指導，旨在疾病早期預防和控制糖尿病視網(wǎng)膜病變等相關并發(fā)癥的發(fā)生。

3.3 血脂對罹患糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響

血脂代謝紊亂是否與糖尿病視網(wǎng)膜病變有關，目前存在著爭議。本研究顯示，三酰甘油是糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素，與Mathur等[49]結果一致。Modjtahedi等[50]研究顯示，高水平的三酰甘油會加重糖尿病視網(wǎng)膜病變的進展，增加病人失明的風險。但有研究報道，三酰甘油水平的高低與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展無關[51-52]。其原因可能是因為樣本量的大小以及研究對象之間的差異。因此，血脂對糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響還需要進一步的研究與驗證。

3.4 血糖對罹患糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響

控制血糖是預防糖尿病并發(fā)癥的重要措施之一。糖化血紅蛋白是反映既往2～3個月血糖水平的常用指標，空腹血糖、餐前血糖、餐后2 h血糖則反映短期血糖水平[53]。國外研究報道，2型糖尿病病人的糖化血紅蛋白每降低1%，患糖尿病視網(wǎng)膜病變的風險可降低37%[54-55]。Jin等[56]研究報道，當2型糖尿病病人糖化血紅蛋白低于6.4%時，5年糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率明顯低于糖化血紅蛋白為7%病人，這意味著長期維持血糖處于正常水平在一定程度上將有助于預防糖尿病視網(wǎng)膜病變。本研究結果顯示，餐后2 h血糖是2型糖尿病病人發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素，與Takao等[57]研究結果一致。無論是監(jiān)控長期血糖水平還是餐后2 h血糖，對于預防2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和延緩其發(fā)展皆具有重要意義。

3.5 血肌酐對罹患糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響

Zhang等[58]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜病變組的血肌酐水平明顯高于非糖尿病視網(wǎng)膜病變組，這表明血肌酐是2型糖尿病病人視網(wǎng)膜病變的影響因素。血肌酐對2型糖尿病病人視網(wǎng)膜的影響是由于血肌酐和腎小球濾過率變異性的機制相似，腎小球濾過率的變異性可能反映了在腎單位質量減少的背景下，機體本身對腎血流動力學變化的適應性差，這種血流動力學異?？赡馨l(fā)生在全身，從而影響視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)，最終導致視網(wǎng)膜血流變化和視網(wǎng)膜自動調(diào)節(jié)功能受損，引起2型糖尿病病人發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變[58]。Grunwald等[59]研究也表明血流動力學改變是發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期標志。因此，控制2型糖尿病病人的血肌酐水平，對于其預防糖尿病視網(wǎng)膜病變至關重要。

3.6 局限性

本研究納入了較多的橫斷面研究，而橫斷面研究無法解釋疾病與影響因素之間具體的因果關系；文獻語種也只限于中英文兩種語言，漏斗圖對稱性欠佳，可能存在潛在的發(fā)表偏倚和選擇性偏倚；納入研究間存在異質性，可能與納入研究樣本量、人群特征有關。因此，后期需開展高質量、大樣本、前瞻性隊列研究以明確糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素。

4 小結

本研究Meta分析結果顯示年齡、病程、收縮壓、三酰甘油、糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖、血肌酐是2型糖尿病病人發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響因素。臨床醫(yī)護人員應注意識別2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的高危人群，及時采取針對性的預防措施以延緩其發(fā)生發(fā)展。