楊健，梁桂生，鄧嘉威，廖成鉅，周光輝

腦卒中是一種因腦血管突然破裂或血管阻塞導(dǎo)致血液不能供給大腦引起的腦組織損傷的疾病，包括缺血性卒中和出血性卒中，是致死率最高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，存活的患者也常遺留不同程度的功能障礙，影響患者生活質(zhì)量[1]。認(rèn)知功能障礙是卒中后常見的并發(fā)癥，約占50%～75%，表現(xiàn)為記憶力減退、注意力不集中、計(jì)算力下降、行動(dòng)遲緩等特征[2]。目前，臨床上主要采用藥物治療、認(rèn)知功能訓(xùn)練等手段，治療周期較長，且臨床療效不理想。經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)是一種通過微電流改變神經(jīng)細(xì)胞膜電位的電荷分布發(fā)揮調(diào)控大腦功能作用的非侵入性技術(shù)，廣泛用于抑郁、精神分裂等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中[3-4]。研究證實(shí)，tDCS在改善患者認(rèn)知障礙中也取得了良好效果，但尚未闡明其作用機(jī)制[5]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腦神經(jīng)代謝物去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、多巴胺(dopamine，DA)、氮-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)水平的升高有利于改善患者認(rèn)知障礙，而乳酸(lactate，Lac)/肌酸復(fù)合物(creatine，Cr)比值及5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平的升高于患者認(rèn)知功能有不利影響[6]，上述發(fā)現(xiàn)為卒中后認(rèn)知障礙的治療提供了新的方向。本研究探討tDCS配合認(rèn)知訓(xùn)練對卒中后認(rèn)知障礙患者腦神經(jīng)代謝物表達(dá)水平的影響，分析其臨床療效及作用機(jī)制，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月～2021年2月我院收治的100例卒中后認(rèn)知功能障礙患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》中腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)顱腦計(jì)算機(jī)斷層攝影(computed tomography，CT)或核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)證實(shí)；首次發(fā)病，且發(fā)病在6個(gè)月內(nèi)；生命體征平穩(wěn)；經(jīng)簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini mental state examination scale，MMSE)[8]篩查存在認(rèn)知功能障礙；可配合完成檢測項(xiàng)目；年齡35～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱腦手術(shù)史者；合并嚴(yán)重心肝肺腎疾病者；顱內(nèi)感染；癲癇、腦外傷病史者；發(fā)病前有嚴(yán)重失語及認(rèn)知功能障礙者；精神疾病患者；tDCS禁忌證者。本研究獲我院倫理委員會(huì)審批，所有患者均簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組50例。2組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 2組患者一般資料的比較

1.2 方法 2組均給予腦卒中常規(guī)康復(fù)治療，對照組給予認(rèn)知訓(xùn)練治療。采用R-RZX-01型認(rèn)知康復(fù)診療訓(xùn)練儀對患者進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練，每次30 min，1次/d，每周治療5 d，持續(xù)治療4周。具體訓(xùn)練內(nèi)容包括生活能力、基本認(rèn)知、視覺處理、邏輯運(yùn)算、交流能力、記憶能力、注意力、定向力8個(gè)項(xiàng)目。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予tDCS治療。在認(rèn)知訓(xùn)練的同時(shí)進(jìn)行tDCS治療，具體操作如下：采用及IS300型智能刺激儀直流電刺激模式進(jìn)行治療，將陽極電極片置于患者左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)，陰極電極片置于對側(cè)肩部，刺激電極為5.0cm×7.0cm等滲水明膠海綿電極，刺激強(qiáng)度設(shè)為1.8mA，每次20min，1次/d，每周治療5d，持續(xù)治療4周。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) ①參照《2016中國血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范》對患者治療4周后的臨床療效進(jìn)行評價(jià)[9]，顯效：患者認(rèn)知功能障礙癥狀基本消失，MMSE評分增加>20%；有效：認(rèn)知功能障礙相關(guān)癥狀有所改善，MMSE評分增加12%～20%；無效：認(rèn)知功能障礙相關(guān)癥狀無變化甚至加重，MMSE評分增加<12%。

總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)。②采用MMSE和蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評估患者治療前后認(rèn)知功能的變化[10]。MMSE包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻回憶、注意力與計(jì)算力、回憶、命名、語言重復(fù)、理解力、閱讀、寫、畫畫11項(xiàng)評價(jià)內(nèi)容共30題，總分30分；MoCA包括記憶力、注意力、計(jì)算力、抽象思維能力、視空間與執(zhí)行功能、命名、延遲回憶、語言功能8項(xiàng)評價(jià)內(nèi)容，總分30分，評分≥26分為認(rèn)知正常，對于受教育年限<12年的患者，評分增加1分。2項(xiàng)均為評分越高表明患者的認(rèn)知功能越好。③采用改良Barthel指數(shù)(modified barthel index，MBI)、功能獨(dú)立性評定量表(functional independence measure，F(xiàn)IM)評估患者治療前后的日常生活活動(dòng)能力[11-12]，MBI評價(jià)內(nèi)容包括上下樓梯、進(jìn)食、用測、洗澡等，總分100分；FIM評價(jià)內(nèi)容包括運(yùn)動(dòng)功能(自理能力、括約肌控制、轉(zhuǎn)移、行走)和認(rèn)知功能(交流、社會(huì)認(rèn)知)共17項(xiàng)，總分126分，2項(xiàng)均為評分越高提示患這日常生活活動(dòng)能力越好。④采用超高效液相色譜儀測定血清去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、多巴胺(dopamine，DA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)、3,4-二羥基苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)、高香草酸(high vanillic acid，HVA)水平，計(jì)算5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA比值[13]。⑤應(yīng)用超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)及配套頭顱線圈進(jìn)行磁共振波譜檢查，磁共振波譜分析軟件自動(dòng)檢測計(jì)算梗死病灶側(cè)腦組織氮-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、乳酸(lactate，Lac)、肌酸復(fù)合物(creatine，Cr)水平，并計(jì)算病灶側(cè)NAA與對側(cè)相應(yīng)部位NAA的比值(ratio NAA，rNAA)、Lac相對濃度用患側(cè)Lac和對側(cè)Cr的峰高比值(lactate/creatine，Lac/Cr)來表示。rNAA比值下降、Lac/Cr比值上升均提示梗死中心區(qū)腦細(xì)胞代謝異常，不利于神經(jīng)元細(xì)胞恢復(fù)[14]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效的比較 觀察組患者治療顯效率及總有效率明顯高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效的比較 例(%)

2.2 2組患者治療前后腦神經(jīng)代謝物表達(dá)水平的比較 2組患者治療前的血清NE、DA濃度及5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA和腦組織rNAA、Lac/Cr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，2組患者的血清NE、DA濃度及5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA和腦組織rNAA較治療前均明顯升高(均P<0.05)，Lac/Cr明顯下降(均P<0.05)，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見表3、4。

表3 2組患者治療前后血清NE、DA、5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA水平的比較

表4 2組患者治療前后腦內(nèi)rNAA、Lac/Cr水平的比較

2.3 隨機(jī)行走模型評價(jià)2組患者治療后腦神經(jīng)代謝物表達(dá)水平改善情況 2組患者的NE、DA、5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA、rNAA、Lac/Cr的變化與患者治療方式存在長程關(guān)聯(lián)，即患者接受的治療措施影響著患者上述指標(biāo)或比值的變化。觀察組在隨機(jī)波動(dòng)最大值、隨機(jī)正向增長率、隨機(jī)波動(dòng)冪律值方面均優(yōu)于對照組。見表5。

表5 2組患者治療后腦神經(jīng)代謝物表達(dá)水平改善情況

2.4 2組患者治療前后認(rèn)知功能的比較 治療前，2組患者的MMSE、MoCA評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，2組患者的MMSE、MoCA評分較治療前均顯著增加(均P<0.05)，且觀察組高于對照組(均P<0.05)。見表6。

表6 2組患者治療前后MMSE、MoCA評分的比較 分，

2.5 2組患者治療前后日常生活活動(dòng)能力的比較 2組患者治療前的MBI評分、FIM評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組患者治療后的MBI、FIM評分較治療前均明顯增加(均P<0.05)，且觀察組高于對照組(均P<0.05)。見表7。

表7 2組患者治療前后日常生活活動(dòng)能力的比較 分，

3 討論

腦卒中患者腦血管破裂或阻塞導(dǎo)致的腦部無法流入血液進(jìn)而引發(fā)不可逆的神經(jīng)損傷，造成局灶性神經(jīng)功能缺失。卒中后常發(fā)生不同程度的認(rèn)知障礙。tDCS是利用恒定低強(qiáng)度直流電調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元活動(dòng)及興奮性的技術(shù)，具有無創(chuàng)無痛、簡便易行、安全、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)。本研究觀察tDCS配合認(rèn)知訓(xùn)練對患者卒中后認(rèn)知障礙的改善效果。結(jié)果顯示，觀察組治療后的MMSE、MoCA評分均明顯高于對照組，MBI、FIM評分亦明顯高于對照組，表明患者的認(rèn)知功能得以改善，日常生活活動(dòng)能力得到提高，表明tDCS在改善患者認(rèn)知障礙中可能具有重要作用。這與陳頌玲[15]和Liu[16]等的研究結(jié)果相一致。Gomes等[17]的研究結(jié)果也表明，tDCS能夠明顯改善老年輕度認(rèn)知障礙患者的日常生活活動(dòng)能力。

目前認(rèn)為，卒中患者發(fā)生認(rèn)知障礙與腦部認(rèn)知結(jié)構(gòu)相關(guān)區(qū)域病變、神經(jīng)傳導(dǎo)異常有關(guān)[18]。tDCS改善認(rèn)知功能的機(jī)制可能通過其微弱而持續(xù)的直流電刺激改變患者的腦血流量，從而改善腦細(xì)胞代謝，修復(fù)神經(jīng)損傷，提高突觸傳遞功能，產(chǎn)生神經(jīng)回路中長時(shí)程增強(qiáng)/長時(shí)程抑制效應(yīng)，而長時(shí)程增強(qiáng)/長時(shí)程抑制效應(yīng)是大腦突觸可塑性的關(guān)鍵機(jī)制，在學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能的改善中發(fā)揮著重要作用[19-20]。

有研究證實(shí)，認(rèn)知障礙與腦神經(jīng)代謝物表達(dá)水平的改變有關(guān)[6]。體內(nèi)腦神經(jīng)代謝物表達(dá)水平能夠反映大腦神經(jīng)元損傷、代謝功能異常及突觸可塑性改變[21]，并可能參與了認(rèn)知障礙的發(fā)生和恢復(fù)過程。NE、DA、5-HT是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的單胺神經(jīng)遞質(zhì)，與學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)功能等密切相關(guān)。其中，NE能夠調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性，可精準(zhǔn)反應(yīng)患者情緒、感覺、覺醒，其水平升高有助于改善患者認(rèn)知功能；DA參與記憶痕跡的再現(xiàn)，影響整體行為，其水平下降可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能下降[22]；5-HT是一種與腦內(nèi)學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知活動(dòng)密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，其水平升高可進(jìn)一步損害血腦屏障，影響患者認(rèn)知功能，5-HT/5-HIAA比值間接反映了5-HT的轉(zhuǎn)運(yùn)功能[23]。DOPAC和HVA分別是DA的代謝中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物，其水平下降可降低患者記憶、學(xué)習(xí)能力，加重患者認(rèn)知缺陷[24]。認(rèn)知障礙患者DA和5-HT系統(tǒng)異常表現(xiàn)為5-HT代謝增加，而5-HIAA是5-HT的主要代謝產(chǎn)物，因此認(rèn)知障礙患者5-HT/5-HIAA數(shù)值較低[25]。NAA是反映神經(jīng)元線粒體結(jié)構(gòu)和功能完整性的標(biāo)志物，還能夠反映腦代謝水平，主要存在于神經(jīng)元的樹突、軸突和胞體內(nèi)，是預(yù)測輕度認(rèn)知障礙患者進(jìn)展為癡呆的重要指標(biāo)[26]。Lac/Cr是反映海馬局部氧化性損傷的重要指標(biāo)[27]。王雅娟等[28]研究發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁癥經(jīng)黃連溫膽湯加味治療后體內(nèi)NE、DA、5-HT等腦神經(jīng)代謝物表達(dá)水平發(fā)生變化。本研究中，治療后2組患者血清NE、DA水平，且觀察組高于對照組、5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA及腦內(nèi)rNAA水平均上升、腦組織內(nèi)Lac/Cr水平下降，且觀察組低于對照組，提示tDCS對神經(jīng)損傷的修復(fù)以及認(rèn)知功能的改善可能與糾正患者腦神經(jīng)代謝物異常、恢復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能的完整性、提高腦代謝水平等有關(guān)。隨機(jī)行走模型的長程關(guān)聯(lián)及數(shù)理概率論與人類疾病發(fā)展規(guī)律相似，通過以實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為基礎(chǔ)構(gòu)建隨機(jī)行走模型可為臨床縱向綜合療效評價(jià)提高方法學(xué)基礎(chǔ)。結(jié)果顯示，2組患者的NE、DA、5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA、rNAA、Lac/Cr的變化與患者治療方式存在長程關(guān)聯(lián)，即患者接受的治療措施影響著患者上述指標(biāo)或比值的變化。觀察組在隨機(jī)波動(dòng)最大值、隨機(jī)正向增長率、隨機(jī)波動(dòng)冪律值方面均優(yōu)于對照組，反映了tDCS配合認(rèn)知訓(xùn)練改善患者NE、DA、5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA、rNAA、Lac/Cr的確切作用。

綜上所述，tDCS配合認(rèn)知訓(xùn)練能夠明顯改善卒中后認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能和日常行為活動(dòng)能力，提高治療效果，這可能與其調(diào)節(jié)腦神經(jīng)代謝物表達(dá)水平，改善腦部代謝進(jìn)而促進(jìn)腦組織修復(fù)有關(guān)。