李瑋，雷小云，王丹，張鍶琪，孟珩

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 529000

歌舞伎綜合征(Kabukisyndrome，KS)于1981年首次被報道，是一種主要表現(xiàn)為特殊面容、生長受限、皮紋異常、骨骼異常、輕至中度智力障礙以及常常伴有其他系統(tǒng)并發(fā)癥的罕見疾病[1]，主要的致病基因為KMT2D和KDM6A[2-3]。既往相關(guān)的KS病例報道中，約0～40%的患者合并癲癇發(fā)作，但在基因測序技術(shù)發(fā)展以來，有癲癇發(fā)作表現(xiàn)并且進(jìn)行基因測序確定為KS的病例報道相對較少。我院收治1例反復(fù)癲癇發(fā)作的青少年女性患者，基因檢測發(fā)現(xiàn)該患者是KMT2D基因突變，且為新生變異，現(xiàn)報道如下：

1 病例簡介

患者女性，16歲，因“反復(fù)發(fā)作性意識不清、肢體抽搐半年”于2020年7月20日就診，患者于2020年1月睡眠時全面強(qiáng)直陣攣(GTCS)首次發(fā)作，持續(xù)幾分鐘抽搐停止，十幾分鐘后意識清醒，清醒后不能回憶發(fā)病過程，家屬送其至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，患者癥狀未再發(fā)作，暫未給予抗癲癇藥物治療。2020年5月患者發(fā)生第二次GTCS發(fā)作，發(fā)作性質(zhì)同第一次，予左乙拉西坦0.25 g/次，2次/d；6月及7月患者分別發(fā)作一次GTCS，性質(zhì)同前，調(diào)整左乙拉西坦0.5 g/次，2次/d；以上4次發(fā)作均為睡覺時發(fā)生，發(fā)作時有流涕、無發(fā)熱。平素健康，無高熱驚厥病史，其父母無癲癇病史，父親有兩個叔叔有可疑抽搐史。

查體：身高162 cm，體質(zhì)量48 kg。智力與同齡人基本相當(dāng)。眉毛外1/3稀疏，眼距寬，鼻根塌，左耳外耳廓畸形。心、肺、腹及神經(jīng)系統(tǒng)等查體未見特殊異常。

主要檢查：頭顱核磁共振(2020年1月)顯示，右側(cè)側(cè)腦室前角旁見小斑片狀長T1、長T2信號影，在FLAIR序列上呈高信號，海馬區(qū)未見異常信號影(圖1)。視頻腦電圖(2020年1月)顯示，發(fā)作間期腦電圖、背景活動未見異常，左前顳及左側(cè)蝶骨電極為主散發(fā)尖波，睡眠期增多，有時擴(kuò)散至左額導(dǎo)聯(lián)；雙極導(dǎo)聯(lián)左前額(F7)導(dǎo)聯(lián)尖波針鋒相對。視頻腦電圖(2020年5月)顯示，發(fā)作間期背景活動基本節(jié)律欠佳：睡眠期左側(cè)各區(qū)可見較多不對稱波和單個短程尖波、棘波、尖慢綜合波，以額、顳區(qū)為著，間呈節(jié)律性發(fā)放，左前顳區(qū)尤著。

圖1 顱腦MRI檢查Figure1 MRI of thebrain

其他檢查：2020年1月，腦脊液常規(guī)、生化、培養(yǎng)及涂片均正常。心臟彩超：二、三尖瓣輕度返流；泌尿系彩超：左腎集合系統(tǒng)可見最大前后徑約12 mm不規(guī)則液暗區(qū)；肝膽胰脾腹腔彩超正常。2020年5月胸部CT所見：右上肺尖段可見斑片狀密度增高影，邊緣模糊，余雙肺未見明顯異正常。

基因檢測：2020年7月，由第三方檢測平臺采用MGIV569M全外顯子芯片對人基因組全外顯子區(qū)域的DNA片段進(jìn)行捕獲，陽性位點以Sanger測序驗證(圖2)，優(yōu)先分析與癲癇相關(guān)的1 046個基因。檢測結(jié)果，在癲癇目標(biāo)基因上發(fā)現(xiàn)5個基因變異(表1)：1個新生雜合變異，考慮可能為致病性變異；1對復(fù)合雜合變異，考慮可能在癲癇中起作用；另外2個基因變異，不排除可能在癲癇中起作用。根據(jù)ACMG臨床變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南[4]，對5個基因變異進(jìn)行致病性評估，其中KMT2D為新發(fā)變異、人群無頻率、3個軟件預(yù)測有害(PS1+PM2+PP3)，該變異可能致病。

圖2 Sanger驗證結(jié)果圖Figure 2 Sanger verification results

表1 癲癇基因檢測的基因變異信息Table 1 Genetic variation information of epilepsy genetesting

治療：在左乙拉西坦0.5 g/次，2次/d的基礎(chǔ)上逐漸小劑量加用拉莫三嗪治療，約2個月后拉莫三嗪劑量達(dá)50 mg/次，3次/d，患者癥狀未再發(fā)作，逐漸減少左乙拉西坦劑量，目前患者僅服用拉莫三嗪治療，迄今為止未再發(fā)作。

2 討論

本文報道的女性患者16歲首次癲癇發(fā)作，發(fā)作類型為全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，予左乙拉西坦治療不能控制癥狀，患者無明顯繼發(fā)性癲癇的原因，且有眉毛外1/3稀疏、眼距寬、耳廓畸形等特殊面容特點，基因檢測結(jié)果提示KMT2D基因突變，是患者自身的新生突變，為錯義突變，變異位點c.1432C>A(p.Pro478Thr)目前暫未見報道，ACMG評價為可能致病，考慮為患者特殊面容及癲癇發(fā)作的主要原因。

KMT2D在人類中也被稱為MLL4和MLL2，編碼的蛋白質(zhì)是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，其甲基化組蛋白H3賴氨酸4(H3K4)的位置，在成人組織中廣泛表達(dá)，對于早期胚胎發(fā)育至關(guān)重要，它主要作為增強(qiáng)子調(diào)節(jié)劑，在調(diào)節(jié)發(fā)育、分化、代謝和腫瘤抑制中起關(guān)鍵作用，并經(jīng)常在發(fā)育性疾病例如歌舞伎綜合征、先天性心臟病以及各種形式的癌癥中發(fā)生突變，在NCBI子數(shù)據(jù)庫及GTEx數(shù)據(jù)庫中均記錄KMT2D在腦部為中等量表達(dá)[5]。KMT2D錯義變異可能對蛋白質(zhì)酶活性有影響，H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶活性受損，這種活性降低部分可能與蛋白質(zhì)復(fù)合物形成的破壞有關(guān)。KMT2D敲除的斑馬魚鰓弓和內(nèi)顱骨發(fā)育不全，軟骨結(jié)構(gòu)發(fā)生改變；神經(jīng)嵴細(xì)胞KMT2D基因敲除小鼠表現(xiàn)出發(fā)育不全，額鼻骨長度減少；純合KMT2D敲除小鼠會導(dǎo)致早期胚胎死亡，雜合KMT2D突變已被模擬出歌舞伎綜合征的神經(jīng)海馬功能缺陷、先天性心臟發(fā)育不全和骨骼生長異常的模型[6]；KMT2D基因變異引起癲癇發(fā)作的動物模型目前尚無相關(guān)報道，對于所報道的突變位點所致蛋白改變對功能改變的影響也有待后續(xù)研究。

KMT2D已被證明是歌舞伎綜合征-1(kabuki syndrome1，KABUK1)的原因，KABUK1患者的主要表型為特殊的面部畸形、智力異常、生長緩慢等體征，可伴癲癇發(fā)作，目前報道的癲癇發(fā)作率為5%～36%[7-9]。近年來伴有癲癇發(fā)作的KABUK1相關(guān)臨床報道中，大部分患者首次癲癇發(fā)作時間從幼兒期到青春期不等，發(fā)作類型以部分性發(fā)作為主，發(fā)作間期腦電圖癲癇異常放電區(qū)多在頂部和額部，基因檢測基因突變類型主要為無義突變，影像學(xué)檢查MRI未見明顯腦部結(jié)構(gòu)異常，治療上大部分患者使用左乙拉西坦或卡馬西平單藥治療效果良好[8，10-11]。與既往報道的病例特點不完全相同，本文報道的患者首次癲癇發(fā)病年齡為16歲，表現(xiàn)為全面性發(fā)作，發(fā)作間期腦電圖癲癇放電區(qū)主要在顳區(qū)與額區(qū)，基因突變類型為錯義突變，基因突變位點在KMT2D(c.1432C>A，p.Pro478Thr)，為患者自身新發(fā)突變，變異位點目前無報道記錄，為KMT2D新發(fā)變異位點，通過分析患者的表型與變異是否一致，結(jié)合從頭突變基因遺傳致病性評估[12]，考慮突變基因KMT2D很大可能是患者的致病基因，該患者使用左乙拉西坦治療癥狀控制不佳，調(diào)整為拉莫三嗪治療后癥狀控制。

綜上，本文報道了一例有癲癇發(fā)作的歌舞伎綜合征青少年病例，患者有特殊面容并伴有反復(fù)的癲癇發(fā)作，基因檢測結(jié)果提示KMT2D基因變異，該患者變異位點為國際上首次報道，拉莫三嗪對于該患者的癲癇發(fā)作有良好的治療效果?；驒z測技術(shù)不僅為癲癇疾病的診斷提供重要途徑，也為歌舞伎綜合征與癲癇疾病之間的聯(lián)系提供重要參考依據(jù)。對于原因不明的癲癇發(fā)作伴有特殊面容的患者，可以考慮進(jìn)一步完善癲癇相關(guān)基因檢測，或許能為原因不明的癲癇患者帶來更精準(zhǔn)的診斷及治療。