王璠琛 何琪 肖嘉聰 潘兆豐 黎淼 黎少聰 王海彬

1．廣州中醫(yī)藥大學(xué),廣東 廣州 510405

2．廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣東 廣州 510405

中醫(yī)“腎主骨”理論起源于距今2000多年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》,其解釋了腎、髓、骨三者生理病理變化的互相作用?！端貑枴ゐ粽摗份d:“腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發(fā)為骨痿?！睆纳砩蟻碇v,腎為先天之本,腎藏精,精生髓,髓養(yǎng)骨。從病理上來看,“腎病及骨”“髓虛則骨失所養(yǎng)”,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度揭示了其原因是骨髓內(nèi)細(xì)胞如破骨細(xì)胞等及其分泌因子代謝異常,造成內(nèi)環(huán)境紊亂引起骨的異常癥狀。在臨床最為典型的就是慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(chronic kidney disease-mineral bone disorders,CKD-MBD)、骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)等。

隨著臨床骨病與科研成果的深入研究,本研究團(tuán)隊(duì)已逐步洞悉了疾病發(fā)展的動(dòng)態(tài)過程,創(chuàng)新性地提出“髓變先于骨變”的論點(diǎn),沿循中西醫(yī)基礎(chǔ)理論相結(jié)合的路線,嘗試構(gòu)建腎-髓-骨整體調(diào)節(jié)機(jī)制。本文將從5個(gè)方面分析其功能相關(guān)及分子基礎(chǔ),并闡釋中醫(yī)“腎主骨”理論指導(dǎo)下“髓變先于骨變”的腎-髓-骨整體調(diào)節(jié)機(jī)制的臨床意義:①中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腎、髓、骨的認(rèn)識(shí);②“髓變先于骨變”的理論依據(jù);③“髓變先于骨變”在臨床疾病發(fā)展中的動(dòng)態(tài)表現(xiàn);④生理狀態(tài)下腎-髓-骨調(diào)節(jié)機(jī)制;⑤病理狀態(tài)下腎-髓-骨調(diào)節(jié)機(jī)制。

1 中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腎、髓、骨的認(rèn)識(shí)

在古代醫(yī)家的認(rèn)知中,腎為五臟之一,腎主藏精、主水、主納氣,是人生長(zhǎng)發(fā)育的重要器官;髓為奇恒之腑,包括腦髓、脊髓和骨髓,其中骨髓具有養(yǎng)骨、生血之功效;骨藏髓,主司支持與運(yùn)動(dòng)[1]。三者組成了人體發(fā)育、運(yùn)動(dòng)的基本結(jié)構(gòu)。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷研究,越來越多的理論表明中醫(yī)學(xué)的“腎”中還存在“功能腎”這一功能單位。功能腎在多個(gè)層面影響著骨、髓及其分子水平的物質(zhì)代謝[2];同時(shí)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中,骨不僅作為一種支撐人體的組織,還是一種與腎、髓互相影響的內(nèi)分泌器官[3];對(duì)髓的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)包括骨髓內(nèi)各種細(xì)胞及細(xì)胞因子,如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)、各種骨細(xì)胞及其分泌的因子等,這些研究拓展了腎、髓、骨的生理功能。同時(shí)有研究認(rèn)為,受精卵作為全能干細(xì)胞其具有生長(zhǎng)發(fā)育、繁衍生育的功用[4],這一點(diǎn)與腎精中的先天之精相似,其“生髓”分化成為BMSCs等,BMSCs等在特定條件下向成骨轉(zhuǎn)化,實(shí)現(xiàn)“養(yǎng)骨”,這與中醫(yī)理論“腎精生髓養(yǎng)骨”高度吻合。

2 “髓變先于骨變”的理論依據(jù)

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中,對(duì)于髓內(nèi)物質(zhì)種類的認(rèn)識(shí)越發(fā)廣泛,常見的與骨病相關(guān)的髓內(nèi)物質(zhì)包括:骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、及其所分泌的物質(zhì)等。髓內(nèi)細(xì)胞及其分泌物直接影響著骨的形態(tài)與質(zhì)量,調(diào)控骨代謝過程。骨病的形成是髓內(nèi)相關(guān)物質(zhì)代謝異常而出現(xiàn)的癥狀,被認(rèn)為符合“髓變先于骨變”的過程。

2.1 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

BMSCs是骨髓中能夠自我更新、分化為有限數(shù)量的細(xì)胞類型、支持造血細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫活性的祖細(xì)胞群體,隨著人年齡的增長(zhǎng),BMSCs的增殖和分化水平顯著降低[5]。在老年性骨質(zhì)疏松癥中,核小體組裝蛋白1樣2(nucleosome assembly protein 1-like 2,NAP1L2)的表達(dá)在衰老過程中顯著升高,與BMSCs的成骨能力受到抑制密切相關(guān)[6]。相關(guān)研究揭示了NAP1L2激活核因子-Kappa B(nuclear factor- kappa B,NF-κB)途徑并通過表觀遺傳調(diào)節(jié)組蛋白H3K14乙酰化多克隆抗體的組蛋白乙?；?削弱成骨的可能調(diào)節(jié)機(jī)制[7]。NAP1L2通過NF-κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老過程,確定NAP1L2是BMSCs衰老的重要調(diào)節(jié)劑。在骨質(zhì)疏松癥發(fā)展過程中,BMSCs分化為成骨細(xì)胞的能力降低,從而導(dǎo)致骨形成減少,證明BMSCs分化改變導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的形成[8]。

有相關(guān)研究表明,BMSCs分泌外泌體長(zhǎng)鏈非編碼RNA肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1通過介導(dǎo)microRNA-34c/SATB2軸緩解骨質(zhì)疏松癥;另外,抑制線粒體吞噬可以促進(jìn)BMSCs衰老,重要的線粒體代謝調(diào)節(jié)酶Sirtuin-3 (Sirt3)可以通過激活線粒體吞噬作用來延緩BMSCs衰老并表現(xiàn)出良好的抗骨質(zhì)疏松作用[9-10]。

2.2 骨髓脂肪組織及骨髓成脂譜系前體

骨髓主要分為紅骨髓和黃骨髓兩種類型,其中紅骨髓是由造血細(xì)胞組成,黃骨髓主要由脂肪細(xì)胞組成,骨髓脂肪組織(bone marrow adipose tissue,BMAT)占全身脂肪的10%以上[11]。長(zhǎng)期以來,BMAT被認(rèn)為是一種惰性填充物,占據(jù)了骨丟失和造血減少造成的空隙,而現(xiàn)在,BMAT被認(rèn)為是一種分泌和代謝器官,并分泌間接影響骨代謝的細(xì)胞因子[12],骨髓脂肪細(xì)胞不僅作為儲(chǔ)存組織,而且還是內(nèi)分泌和旁分泌細(xì)胞,具有促進(jìn)局部和全身代謝的潛力。骨髓中脂肪細(xì)胞的數(shù)量在骨骼生長(zhǎng)過程中逐漸增加,但在衰老過程中也逐漸增加[13]。這一過程與骨中的代謝過程平行。在脂肪組織分泌因子中,最重要的是脂聯(lián)素和瘦素。BMAT分泌的脂聯(lián)素以抗成骨方式發(fā)揮作用,通過骨微環(huán)境中的旁分泌機(jī)制在短期內(nèi)阻斷成骨細(xì)胞增殖[14]。同時(shí),瘦素增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞反應(yīng),通過炎癥反應(yīng)導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增加,因此對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響[15]。

單細(xì)胞RNA測(cè)序(single-cell RNA sequencing,scRNA-seq)的出現(xiàn)為研究組織中的細(xì)胞異質(zhì)性提供了機(jī)會(huì)。骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞是含有間充質(zhì)干細(xì)胞以及其它細(xì)胞類型的高度異質(zhì)性細(xì)胞群,近期一些研究確定了間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的一個(gè)突出亞群-骨髓成脂譜系前體(marrow adipogenic lineage precursor,MALP),其不含脂滴,且特異性表達(dá)脂肪細(xì)胞標(biāo)志物。并認(rèn)為它是骨髓脂肪組織的主要細(xì)胞成分[16]。有研究表明,MALP具有細(xì)胞體和多個(gè)突起,形成3 D網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),幾乎接觸骨內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞,認(rèn)為MALP的主要功能是調(diào)節(jié)骨髓環(huán)境,包括骨吸收,研究確定MALP在正常骨代謝和病理性骨丟失過程中,在以NF-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)依賴性的方式控制骨重建中起到了關(guān)鍵作用[17]。

2.3 骨髓來源的巨噬細(xì)胞

居住在骨中的巨噬細(xì)胞 (bone marrow-derived macrophages,BMMs) 可以通過分泌細(xì)胞因子和外泌體來調(diào)節(jié)骨代謝,在維持骨穩(wěn)態(tài)方面起到重要作用[18],常與血管形成相結(jié)合,血管內(nèi)皮細(xì)胞 (endothelial cell,EC) 分泌外泌體(endothelial cell-secreted exosomes,EC-Exos),可以被BMMs內(nèi)化,在體外抑制破骨細(xì)胞活性。如:microRNA-155(miR-155)是特異性miRNA前體,破壞BMMs的分化和激活,抑制破骨細(xì)胞的分化[19]。BMMs內(nèi)化大量EC-Exos,EC-Exos通過向BMMs遞送miR-155來抑制破骨細(xì)胞骨吸收[20]。

2.4 成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞

成骨細(xì)胞(osteoblast,OB)由BMSCs分化而來,負(fù)責(zé)骨基質(zhì)的合成、分泌和礦化[21]。其分化和增殖是通過Runx2轉(zhuǎn)錄因子[22]、骨保護(hù)素 (osteoprotegerin,OPG)/RANKL通路和經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路等傳導(dǎo)途徑發(fā)揮重要作用。OB產(chǎn)生羥基磷灰石-骨礦物質(zhì),形成致密的礦化組織-礦化基質(zhì),是維持生理穩(wěn)態(tài)的重要礦物質(zhì)。OB通過釋放RANKL等分泌物參與破骨細(xì)胞(osteoclast,OC)的調(diào)節(jié)[23]:RANKL與在OC前體上表達(dá)的NF-κB的受體激活劑(receptor activator of nuclear factor kB,RANK)之間產(chǎn)生相互作用,誘導(dǎo)OC前體分化為OC。同時(shí),OB還可以通過產(chǎn)生OPG來調(diào)節(jié)OC的形成,OPG通過與RANKL競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANK抑制OC生成[24]。OC由多核巨噬細(xì)胞組成,負(fù)責(zé)骨的吸收。其形成和功能均受巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)和RANKL的調(diào)節(jié)[25]。OC釋放組織蛋白酶K,切割處理膠原蛋白基質(zhì),溶解、吸收骨基質(zhì)以及骨礦物質(zhì),將礦物質(zhì)降解以鈣離子的形式排到血液中[26]。

OB與OC有助于維持和修復(fù)骨量,兩者形成動(dòng)態(tài)平衡穩(wěn)態(tài),當(dāng)一者功能異常,臨床出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育障礙、骨骼畸形、骨折不愈合、骨質(zhì)疏松等。在骨骼成長(zhǎng)及代謝更新過程中,OB和OC作用相反、相輔相成[27]。

2.5 “髓變先于骨變”中腎臟的作用

同樣,髓與骨的變化也反作用于腎臟,如:Klotho-成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor,FGF23)系統(tǒng)在慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)中礦物質(zhì)和骨代謝的改變中起著至關(guān)重要的作用[28]。細(xì)胞分泌的骨鈣素與CKD、糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease,DKD)的發(fā)病密切相關(guān),骨硬化蛋白由骨細(xì)胞分泌產(chǎn)生并發(fā)揮作用。以上作為細(xì)胞產(chǎn)生的分泌物,被認(rèn)為是髓的一部分,既導(dǎo)致了骨質(zhì)的改變,又作用于腎臟的代謝,參與腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的過程。

2.5.1機(jī)體磷酸鹽穩(wěn)態(tài)與FGF23因子:大多數(shù)循環(huán)FGF23來自骨細(xì)胞和OB。在Klotho-FGF23系統(tǒng)中,腎臟上分布了大部分的Klotho蛋白和FGF23受體,因此腎臟是Klotho-FGF23系統(tǒng)中發(fā)揮FGF23作用的主要靶器官[29]。研究表明,FGF23的循環(huán)隨著腎功能的下降而急劇上升,并且在CKD患者異常礦物質(zhì)代謝的發(fā)展中起關(guān)鍵的起始作用[30]。輕度CKD中,FGF23似乎起著保護(hù)因子的作用,因?yàn)樗|發(fā)了適應(yīng)性變化維持正常磷酸鹽血癥。機(jī)體的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)是一個(gè)復(fù)雜的激素過程,涉及多個(gè)器官,包括腸、腎、骨和甲狀旁腺等[31]。FGF23可通過增加尿磷酸鹽排泄調(diào)控腎臟的代謝功能[32]。

2.5.2骨鈣素:骨鈣素(osteocalcin)是一種由成熟OB表達(dá)的特異性分泌蛋白[33]。骨鈣素的升高是CKD患者骨量減少、出現(xiàn)骨質(zhì)病變的最敏感標(biāo)志。同時(shí),骨鈣素的血漿水平與胰島素敏感性呈正相關(guān),較低的骨鈣素水平與糖尿病和DKD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[34]。然而迄今,從一些小樣本橫斷面研究中得出的關(guān)于骨鈣素和DKD關(guān)聯(lián)的一些結(jié)論仍然存在爭(zhēng)議[35]。

2.5.3骨硬化蛋白:骨硬化蛋白(sclerostin)是一種由骨細(xì)胞產(chǎn)生的旁分泌糖蛋白,主要由成熟的骨細(xì)胞表達(dá),是Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的骨形成的負(fù)調(diào)節(jié)劑,以及骨表面OB和OC的活性調(diào)節(jié)劑[36]。硬化蛋白通過占據(jù)Wnt共感受器LRP5/6和阻止其與Wnt配體的結(jié)合來拮抗Wnt信號(hào)傳導(dǎo),從而抑制下游經(jīng)典Wnt信號(hào)傳導(dǎo),抑制成骨分化和OB活性,高水平的表達(dá)可以顯著抑制CKD-MBD患者的骨生成[37]。此外研究表明硬化蛋白可以通過對(duì)近端小管細(xì)胞的直接作用和通過FGF23間接調(diào)節(jié)活化的維生素D[1,25(OH)2D3]的合成,調(diào)節(jié)能量平衡和腎臟中的礦物質(zhì)代謝[38]。

3 “髓變先于骨變”在臨床疾病發(fā)展中的動(dòng)態(tài)表現(xiàn)

“功能腎”是下丘腦-垂體-多個(gè)靶腺系統(tǒng)的體現(xiàn),分泌性激素等及其他物質(zhì),與髓、骨關(guān)系密切,而現(xiàn)代研究表明“腎虛證”是一種“功能腎”系統(tǒng)紊亂影響代謝、全身生理功能減退的一種機(jī)體反應(yīng)狀態(tài)[39]。BMSCs來自于髓,在特定情況下向OB轉(zhuǎn)化率降低導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)的形成[40],除此如非創(chuàng)傷性股骨頭壞死(nontraumatic osteonecrosis of the femoral head,NONFH)[41]、骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)[42]等骨科疾病也與“髓變”有著密不可分的聯(lián)系(圖1)。

3.1 骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥是常見骨病,分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)生的一種生理退行性病變,又可分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(I型)和老年性骨質(zhì)疏松癥(Ⅱ型),分別是由于雌激素減少導(dǎo)致骨吸收大于骨形成及人體衰老后單位體積骨量低于正常值造成的[43]。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是除了與年齡相關(guān)、性腺功能減退的骨丟失外,人體自身循環(huán)代謝異常引起的骨質(zhì)疏松[44]。其機(jī)制包括慢性炎癥導(dǎo)致高水平的OC刺激細(xì)胞因子、體重減輕伴合成代謝激素量減少等。糖皮質(zhì)激素主要通過OB和骨細(xì)胞凋亡導(dǎo)致骨形成減少而引起骨丟失[45]。其與“功能腎”系統(tǒng)分泌的性激素等物質(zhì)密切相關(guān)。這些因素在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)都是被學(xué)者們一直所研究的。

新的研究表明,年齡相關(guān)的DNA損傷,會(huì)減少骨細(xì)胞的產(chǎn)生[46]。BMSCs在老化過程中相關(guān)DNA損傷,使得它們更有可能轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞而不是OB,也會(huì)導(dǎo)致BMSCs表達(dá)p53蛋白,這種蛋白質(zhì)可以阻止其分化成為OB。

3.2 骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)學(xué)“痹癥”范疇。其關(guān)節(jié)退化的發(fā)病機(jī)理還不完全清楚,但是導(dǎo)致合成代謝和分解代謝之間不平衡的低度炎癥是一個(gè)公認(rèn)因素。BMSCs可以定向分化為軟骨細(xì)胞并可調(diào)控軟骨細(xì)胞的代謝。軟骨細(xì)胞對(duì)微環(huán)境的反應(yīng)來維持細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)合成和降解之間的平衡?；|(zhì)降解酶的表達(dá)增加、基質(zhì)合成抑制和促炎介質(zhì)的過量產(chǎn)生,造成ECM成分丟失,在耗盡區(qū)域中擴(kuò)張的軟骨細(xì)胞聚集,細(xì)胞環(huán)境中誘導(dǎo)氧化,發(fā)生軟骨細(xì)胞凋亡[47];軟骨細(xì)胞退變,炎癥細(xì)胞因子上調(diào)T淋巴細(xì)胞發(fā)生免疫反應(yīng),阻礙骨吸收,加重軟骨退化[48]。另外“痹癥”還包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA),有研究顯示其是由于“功能腎”下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)導(dǎo)致,“髓變”引起了機(jī)體免疫力、應(yīng)激反應(yīng)等變化,最終造成炎癥反應(yīng)及自身免疫疾病[49]。

3.3 非創(chuàng)傷性股骨頭壞死

中醫(yī)“髓”與BMSCs及組織微環(huán)境高度相似,而非創(chuàng)傷性股骨頭壞死(nontraumatic osteonecrosis of the femoral head,NONFH)發(fā)病機(jī)制與“髓”狀態(tài)改變密不可分,如脂質(zhì)代謝紊亂、凝血機(jī)制紊亂、骨內(nèi)壓增高等狀態(tài)[41]。長(zhǎng)期大劑量使用類固醇激素,引起脂肪代謝紊亂,抑制BMSCs的成骨分化,促進(jìn)更多的向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化。此外,激素可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,延長(zhǎng)OC的存活期,造成股骨頭的塌陷壞死[50]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn),還可由miR-132-3p和miR-335等外泌體通過Wnt、Foxo和Rap1信號(hào)通路誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,在激素誘導(dǎo)的ONFH中發(fā)揮重要作用[51]。

綜上臨床與科研上的長(zhǎng)期深究,印證了“髓變”與“骨變”是存在順序的動(dòng)態(tài)改變,“髓變先于骨變”,并且其過程與“功能腎”的病變息息相關(guān)。

4 生理狀態(tài)下腎-髓-骨調(diào)節(jié)機(jī)制

腎臟與髓、骨的關(guān)系高度復(fù)雜且密切。正常生理狀態(tài)下腎對(duì)二者的指導(dǎo)調(diào)控作用體現(xiàn)在電解質(zhì)離子、蛋白質(zhì)分子的穩(wěn)態(tài)調(diào)控。腎臟是參與調(diào)節(jié)鈣、磷酸鹽穩(wěn)態(tài)的主要器官,腎臟合成的許多物質(zhì),例如1,25(OH)2D3、骨形態(tài)發(fā)生蛋白7和促紅細(xì)胞生成素,都參與了骨形成、重塑和修復(fù)的不同階段。一些可受腎臟影響的細(xì)胞因子也為髓、骨的正常生理活動(dòng)提供物質(zhì)基礎(chǔ)[52]。同時(shí),腎臟的重吸收作用,供給髓內(nèi)細(xì)胞的分化調(diào)控功能,吸收必要元素供給骨正常生理活動(dòng)。

4.1 鈣、磷酸鹽穩(wěn)態(tài)

腎臟通過調(diào)節(jié)鈣和磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)來影響骨骼的結(jié)構(gòu)和功能。腎臟過濾的鈣和磷酸鹽在腎小管不同部位被重吸收[53]。鈣直接刺激OB的形成,同時(shí)抑制OC通過鈣敏感受體形成[54]。磷酸鹽可以通過NF-κB (RANK)-(RANKL) 信號(hào)傳導(dǎo)和OPG的受體激活劑,直接促進(jìn)OC凋亡并抑制其分化[55]。

在循環(huán)中,鈣和磷酸鹽的吸收與重吸收,主要是受1,25(OH)2D3通過增加其轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在腎小管細(xì)胞中的表達(dá)來發(fā)揮作用[56]。1,25(OH)2D3是維生素D的一種激活形式,通過結(jié)合腸、腎和骨中的維生素D受體來調(diào)節(jié)鈣和磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)以及骨骼的發(fā)育和修復(fù)[57]。在OB中,1,25(OH)2D3影響膠原蛋白I的合成以及堿性磷酸酶等表達(dá),刺激骨基質(zhì)礦化,促進(jìn)骨鹽沉積、骨形成鈣化[58]。在OC中,起到雙向作用:一方面,它通過增加軟骨細(xì)胞和OC上RANKL的表達(dá)來刺激OC生成[59];另一方面,在OC前體中,1,25(OH)2D3通過下調(diào)集落刺激因子-1受體直接抑制RANK的表達(dá)[60]。

4.2 骨形態(tài)發(fā)生蛋白7和促紅細(xì)胞生成素

骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(bone morphogenetic protein 7,BMP-7)主要合成部位是腎臟,參與骨的形成與生長(zhǎng)過程,對(duì)骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育起到一定的促進(jìn)作用。BMP-7的表達(dá)可以促進(jìn)骨質(zhì)的改善和骨折的愈合[61]。BMP-7在腎臟內(nèi)產(chǎn)生后,不斷被釋放到體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng),參與人體內(nèi)循環(huán),以激素樣方式在遠(yuǎn)端發(fā)揮作用[62]。

而人體大部分全身性促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)是由腎小管周圍間質(zhì)成纖維細(xì)胞在腎皮質(zhì)和腎外髓質(zhì)中的腎促紅細(xì)胞生成細(xì)胞產(chǎn)生的[63]。EPO可以通過JAK2/Stat3信號(hào)通路增加造血干細(xì)胞的BMP2表達(dá),誘導(dǎo)體外OB從BMSCs分化和體內(nèi)骨形成[64]。其在骨形成、骨折愈合之中起著重要的促進(jìn)作用。

5 病理狀態(tài)下腎-髓-骨調(diào)節(jié)機(jī)制

腎、髓、骨三者形成整體調(diào)節(jié)機(jī)制,一者出現(xiàn)功能障礙則整體代謝過程改變,導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)異常表現(xiàn)。CKD是一種復(fù)雜的多因素疾病,在慢性腎臟病的過程中,CKD-MBD伴生化和激素的改變是其病程進(jìn)展相關(guān)并發(fā)癥的一部分,同時(shí)隨著糖尿病的患病率不斷提升,DKD也逐漸成為CKD的主要病因之一,DKD合并骨質(zhì)疏松癥更是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。

慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)包括:鈣、磷、甲狀旁腺素(PTH)或維生素D的異常; 骨轉(zhuǎn)換、骨礦化、體積、線性生長(zhǎng)或強(qiáng)度的異常;血管或其他軟組織鈣化[65]。腎臟疾病是骨質(zhì)下降的重要因素,骨質(zhì)疏松癥、骨折等疾病的風(fēng)險(xiǎn)與腎臟功能下降之間也存在著正比關(guān)系[66]。CKD-MBD導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的形成,控制鈣和磷酸鹽代謝的經(jīng)典激素在3～4級(jí)CKD期間變得異常: PTH增加,1,25-二羥基膽鈣化醇減少。其他激素在早期階段變得異常,包括FGF23以及主要來自腎臟的Klotho。它們相互關(guān)聯(lián)并且涉及OB發(fā)育所必需的Wnt信號(hào)通路[67]。

目前的多數(shù)研究將DKD合并骨質(zhì)疏松癥歸于CKD-MBD的范疇[68],但是與其他CKD導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松不同的是,在糖尿病患者中,腎臟未出現(xiàn)損害時(shí),胰島素的缺乏、飲食的限制及體內(nèi)分泌物質(zhì)等的變化也可以導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[69]。

上述疾病在腎臟發(fā)生病變后,腎臟代謝和重吸收功能異常,髓內(nèi)分泌物產(chǎn)生異常,導(dǎo)致骨質(zhì)出現(xiàn)異常表現(xiàn),符合“腎-髓-骨整體調(diào)節(jié)機(jī)制”理論范疇。

6 構(gòu)建中醫(yī)“腎主骨”理論指導(dǎo)下“髓變先于骨變”的腎-髓-骨整體調(diào)節(jié)機(jī)制的臨床意義

“腎主骨生髓”是中醫(yī)經(jīng)典理論,也是與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究相吻合的正確理論。迄今為止,“髓變先于骨變”論點(diǎn)是王海彬教授團(tuán)隊(duì)在長(zhǎng)期探究中首次提出的。在臨床上,本團(tuán)隊(duì)收集各類骨病患者臨床樣本,運(yùn)用“補(bǔ)腎填髓強(qiáng)骨法”遣方用藥,探究髓變與骨變的內(nèi)在聯(lián)系;在科研上,本團(tuán)隊(duì)利用先進(jìn)技術(shù),圍繞骨髓微環(huán)境、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨破骨細(xì)胞進(jìn)行持續(xù)研究,由此發(fā)現(xiàn)BMSCs介導(dǎo)的骨脂代謝失衡在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的過程中具有關(guān)鍵作用,如何尋求調(diào)控骨脂平衡的新切入點(diǎn)已經(jīng)成為抗骨質(zhì)疏松癥亟待解決的問題。因此,本研究團(tuán)隊(duì)突破性地提出“髓變先于骨變”這一論點(diǎn),為治療骨病提供一種嶄新的思路-“治骨先治髓、髓充骨自強(qiáng)”。該論點(diǎn)的提出將有助于揭開更多組織、器官、系統(tǒng)之間的潛在聯(lián)系,為進(jìn)一步研究腎、髓、骨整體指明研究方向。該理論體系的構(gòu)建發(fā)揮了中醫(yī)學(xué)臨床特點(diǎn),對(duì)骨病進(jìn)行中醫(yī)系統(tǒng)化診察;同時(shí)包融現(xiàn)代醫(yī)學(xué),在“腎主骨”的中醫(yī)理論指導(dǎo)下,利用分子生物學(xué)論證“髓變先于骨變”的腎-髓-骨整體調(diào)節(jié)機(jī)制,為中醫(yī)學(xué)的現(xiàn)代化發(fā)展做出表率。