楊誠(chéng) 楊華升 胡建華 張麗麗 徐琛

作者單位：100069 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心(楊誠(chéng)，楊華升，胡建華，徐琛)；100053 北京 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院感染疾病科(張麗麗)

終末期肝病(End-stage liver disease, ESLD)即各種類型肝病的終末期階段，包括肝硬化、肝衰竭、肝癌等等，病死率極高。營(yíng)養(yǎng)不良是肝硬化的常見并發(fā)癥[1]，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，ESLD營(yíng)養(yǎng)不良患者往往有更高的感染[2]、肝性腦病[3]、腹水[4]等并發(fā)癥發(fā)生率，且營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)還是肝硬化[5]及肝移植存活率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6]。因此關(guān)注肝病患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，或許可以改善肝病患者生活質(zhì)量及預(yù)后。

目前，肝病營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的文章量每天都在增加，面對(duì)如此龐大的數(shù)據(jù)資源，文獻(xiàn)計(jì)量分析是一個(gè)可以將其圖譜化的好方法，這種方法可以對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的期刊、關(guān)鍵詞、國(guó)家、機(jī)構(gòu)等進(jìn)行分析歸類，并以圖表的形式展現(xiàn)出來(lái)，從而使ESLD營(yíng)養(yǎng)相關(guān)研究的趨勢(shì)及熱點(diǎn)分布一目了然。

資料與方法

此文章數(shù)據(jù)來(lái)源為Web of Science(WOS)核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)。數(shù)據(jù)收集于2021年5月30日進(jìn)行，并在1 d內(nèi)完成，以避免數(shù)據(jù)庫(kù)日常更新導(dǎo)致的潛在偏差。在WOS主體域中檢索關(guān)鍵詞：TS=("liver failure") OR TS=(cirrhosis) OR TS=("liver cancer") OR TS=("hepatic failure") OR TS=("hepatoma") OR TS=("hepatocellular carcinoma")OR TS=("end stage liver disease") AND TS=("Artificial Feeding") OR TS=("Feeding, Artificial") OR TS=("Diet Therapies") OR TS=("Therapy, Diet") OR TS=("Diet Therapy") OR TS=("Dietary Restriction") OR TS=("Restriction, Dietary") OR TS=("Diet Modification") OR TS=("Modification, Diet") OR TS=("dietary management") OR TS=("nutrition")。分析數(shù)據(jù)庫(kù)從1992—2021年科學(xué)核心館藏網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)的科學(xué)引文索引擴(kuò)展版獲取，共得到2036篇ESLD營(yíng)養(yǎng)相關(guān)研究的文獻(xiàn)。將導(dǎo)出格式設(shè)置為全記錄與引用的參考文獻(xiàn)，保存為txt格式，通過(guò)VOSviewer軟件進(jìn)行作者、機(jī)構(gòu)、國(guó)家、期刊、共被引文獻(xiàn)及關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析，并繪制相關(guān)可視化圖譜。

結(jié) 果

一、出版文獻(xiàn)量分析

共檢索到2036篇文章，其中包括1560篇原創(chuàng)文章(約76.6%)，386篇評(píng)論文章(約18.6%)，其他類型文章84篇包括會(huì)議摘要、書籍、信件等(約4.1%)。如圖1所示，其相關(guān)研究的文獻(xiàn)在過(guò)去10年中發(fā)文量逐年增加，約占全部發(fā)文量的55.1%，可見近年來(lái)其關(guān)注度之高。

圖1 2011—2021年ESLD營(yíng)養(yǎng)研究的文獻(xiàn)數(shù)量

二、引文和出版物分析

檢索到的2036篇文章共發(fā)表在640種期刊上，其中排名前10的期刊在ESLD營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域發(fā)表了454篇文章。如表2所示，蘇格蘭《CLINICAL NUTRITION》雜志排名最高，共發(fā)表66篇論文；十大發(fā)文活躍期刊有6個(gè)位于美國(guó)，總發(fā)文量為272篇；被引用最多的期刊是美國(guó)的《HEPATOLOGY》,引用次數(shù)為9042次，影響因子為14.679。

三、作者共現(xiàn)分析

作者共現(xiàn)地圖可以提供有影響力的研究團(tuán)隊(duì)和潛在合作者的信息。如圖2所示，在活躍作者共現(xiàn)分析圖譜中，Jenab M和Bamia C發(fā)文量最多，分別發(fā)表了23和22篇相關(guān)的文章。同時(shí)，通過(guò)作者聚類視圖分析可見，兩位作者發(fā)文聯(lián)系密切，通過(guò)分析其相關(guān)文章發(fā)現(xiàn)，兩位作者研究方向大多相似，主要為肝膽系統(tǒng)腫瘤及其相關(guān)危險(xiǎn)因素調(diào)查。

表1 十大活躍期刊排名

圖2 作者共現(xiàn)分析

四、關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

關(guān)鍵詞為研究熱點(diǎn)提供了合理描述，此處應(yīng)用VOSviewer得出關(guān)鍵詞共現(xiàn)的知識(shí)圖譜(圖3)，根據(jù)頻率識(shí)別出建庫(kù)的前20個(gè)關(guān)鍵詞(表2)，排名靠前的關(guān)鍵詞為：肝硬化，肝細(xì)胞癌，營(yíng)養(yǎng)不良，炎癥，代謝綜合征，兒童，死亡率，生存率，腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)等。

表2 關(guān)鍵詞排名

圖3 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

討 論

就目前的可視化分析結(jié)果而言，可將檢索出的相關(guān)文獻(xiàn)歸納為以下兩個(gè)方面：一為成人ESLD(包括肝硬化、肝衰竭、肝癌)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的病因分析、評(píng)定及干預(yù)研究；二為兒童ESLD病因(包括膽汁淤積、全腸外營(yíng)養(yǎng))分析及營(yíng)養(yǎng)干預(yù)研究。肥胖、營(yíng)養(yǎng)不良、肝移植是現(xiàn)在研究的熱點(diǎn)，也可能是未來(lái)的趨勢(shì)。本文的分析主要著重于成人患者的肝硬化、肝衰竭和肝癌，因有多數(shù)研究表明，營(yíng)養(yǎng)不良在ESLD患者中普遍存在[7]且與患者預(yù)后及肝移植后存活率相關(guān)[8]，故目前大部分文章都專注于此。另還有一部分ESLD營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的研究發(fā)生于兒童，與成人不同，兒童ESLD最常見的病因是膽道閉鎖和其他膽汁淤積性疾病[9]，與此相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)同成人類似；特別指出的是，兒童中還有一部分因營(yíng)養(yǎng)干預(yù)(全胃腸外營(yíng)養(yǎng))而出現(xiàn)ESLD的特殊人群[10]，這類疾病似乎更加棘手。

通過(guò)關(guān)鍵詞聚類分析，可將高頻關(guān)鍵詞歸納為兩組，一組主要討論ESLD營(yíng)養(yǎng)不良的原因及機(jī)制，其研究熱點(diǎn)主要集中在肌肉減少癥、炎癥、肥胖、代謝、相關(guān)并發(fā)癥等方面；另一組主要為其相關(guān)的干預(yù)措施，包括腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)支持、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)及管理等。對(duì)于營(yíng)養(yǎng)不良可以用一個(gè)十分貼切的詞來(lái)表述，即肌肉減少癥。在肝硬化患者中肌肉減少癥普遍存在(約30%～70%)[11]，在過(guò)去10年中，肌肉減少癥已被證明是一個(gè)廣泛的ESLD相關(guān)的預(yù)后預(yù)測(cè)因子，其結(jié)果包括肌肉減少癥相關(guān)的ESLD患者肝移植前后的死亡率增加[12]、生活質(zhì)量降低[13]、住院時(shí)間延長(zhǎng)[14]等。肝硬化可以通過(guò)多種途徑導(dǎo)致肌肉減少，主要可總結(jié)為以下三方面。首先，已有很多研究證實(shí)ESLD的代謝模式改變，這不僅表現(xiàn)為部分肝硬化患者(占15%～30%)的高代謝特征[15]，還表現(xiàn)為其營(yíng)養(yǎng)素代謝(碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪)的異常。其次，ESLD患者相關(guān)并發(fā)癥如門靜脈高壓、肝性腦病、腹水等的發(fā)生與患者營(yíng)養(yǎng)攝入及代謝息息相關(guān)，因此臨床中要十分重視其并發(fā)癥的治療與控制。最后，由于慢性全身性炎癥可能通過(guò)減少肌肉蛋白質(zhì)合成和增加蛋白質(zhì)降解促進(jìn)肌肉減少癥的發(fā)生[16]，因此應(yīng)盡可能解除潛在炎癥病因，如乙型及丙型肝炎患者控制病毒水平、酒精相關(guān)者戒酒、脂肪相關(guān)者控制體質(zhì)量等。

在WOS核心合集的2036篇文章中篩選近5年的文章可見(表3)，引用量最高的是發(fā)表在《HEPATOLOGY》上的一篇關(guān)于非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)疾病負(fù)擔(dān)成指數(shù)增長(zhǎng)的文章，且在排名前10的高引用量文章中，有一半的文章與NAFLD有關(guān)，可見其研究熱度之高。隨著肥胖人口的大幅增加，營(yíng)養(yǎng)不良、肥胖和肌肉減少性肥胖可能會(huì)影響肝硬化患者的預(yù)后并使其存活率降低[1]，加上肥胖所導(dǎo)致的代謝綜合征及其共病(包括2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、心腦血管病和惡性腫瘤等等)無(wú)疑更是雪上加霜[17]。以往美國(guó)肝移植最常見的原因?yàn)楸蝃17]，但有研究者預(yù)計(jì)，隨著肥胖人口的增加，非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)的肝硬化和肝癌將是肝移植增長(zhǎng)最快的適應(yīng)證[18]。而現(xiàn)今擺在人們面前的事實(shí)是，肝移植費(fèi)用高昂且供體明顯不足，甚至臨床醫(yī)生都對(duì)脂肪肝的早期防護(hù)意識(shí)欠缺，總之未來(lái)不容樂(lè)觀。

表3 近5年引用量排名前10的文章

通過(guò)對(duì)諸多研究總結(jié)可見，肥胖[19]、酒精、乙型肝炎及丙型肝炎病毒[20]、吸煙[21]是肝病發(fā)展過(guò)程中的交互因素，即任何一項(xiàng)暴露因素都可能加重原有肝病的負(fù)擔(dān)，加速肝硬化的進(jìn)程及其并發(fā)癥的發(fā)生。因此，作者認(rèn)為營(yíng)養(yǎng)干預(yù)不能只是增加營(yíng)養(yǎng)，要做到雙向調(diào)節(jié)，即在完善ESLD肝病營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的評(píng)定及干預(yù)措施外，還要注重飲食及生活方式的干預(yù)及預(yù)防，并著重強(qiáng)調(diào)預(yù)防作用，之所以這樣認(rèn)為，除了上文提到的研究者對(duì)NAFLD的重視外，在ESLD營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域發(fā)文量最多的兩個(gè)作者Jenab M和Bamia C，他們的研究大多致力于肝癌危險(xiǎn)因素的調(diào)查且著重于預(yù)防。兩位高產(chǎn)作者的研究大都采用臨床隊(duì)列研究模式，包括與營(yíng)養(yǎng)學(xué)息息相關(guān)的生活方式(飲酒、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、體力活動(dòng)等)[22]、飲食類型(乳制品[23]、水果蔬菜及飲料果汁消費(fèi)[24]、茶及咖啡[25])、微量元素(維生素D[26]、硒狀態(tài)[27]、銅和鋅水平[28])及代謝組學(xué)[29]等等方面，內(nèi)容十分豐富有趣。

總之，過(guò)去的二十余年中，大量文獻(xiàn)已經(jīng)證明了營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)ESLD患者預(yù)后的重要性，但仍存在諸多問(wèn)題。對(duì)于ESLD 人群的營(yíng)養(yǎng)評(píng)定及干預(yù)應(yīng)更加全面，應(yīng)綜合世界范圍內(nèi)不同種族、不同病因、不同飲食習(xí)慣人群的差異及特點(diǎn)來(lái)探討其對(duì)結(jié)果的影響。其次，應(yīng)加大對(duì)ESLD中急危重人群的重視，尤其是對(duì)慢加急性和慢性肝衰竭患者的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，不過(guò)目前的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案并未有巨大突破。筆者認(rèn)為對(duì)于肝衰竭患者的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)重心不應(yīng)只著眼于碳水化合物及蛋白質(zhì)的補(bǔ)充，也應(yīng)考慮脂肪類物質(zhì)的補(bǔ)充，脂肪類食物體積小，供能多且不會(huì)引起血氨升高，因此或可考慮利用紅燒肉(肥肉為主)或者我國(guó)傳統(tǒng)的豬油炒菜模式進(jìn)行干預(yù)，不過(guò)對(duì)于此目前文獻(xiàn)中尚未涉及。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。