沈周明 陳偉杰 劉一村 張莉 薛紅 卞兆連

慢加急性肝功能衰竭(acute on chronic liver failure, ACLF)是指在慢性肝病的基礎(chǔ)上，由于各種急性損傷的作用，出現(xiàn)以乏力、黃疸、凝血功能障礙、消化道出血、肝性腦病為主要表現(xiàn)的一種危及生命的綜合征，其早期病死率高達(dá)50%～90%[1-4]。ACLF是我國(guó)最常見(jiàn)的肝衰竭類型[5]，肝移植仍然是唯一被證實(shí)對(duì)ACLF患者有益的治療策略。然而，存在缺乏肝源及費(fèi)用問(wèn)題[6]。因此，監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展、早期診斷、評(píng)估ACLF患者預(yù)后對(duì)制定臨床最佳治療方案至關(guān)重要。

目前，我國(guó)臨床預(yù)測(cè)ACLF患者短期預(yù)后的模型有：肝功能分級(jí)(Child-turcotte-pugh，CTP)評(píng)分，終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)，血清鈉與終末期肝衰模型聯(lián)合公式(MELD-Na)評(píng)分和整合終末期肝病模型評(píng)分(iMELD)評(píng)分。MELD評(píng)分已經(jīng)被廣泛用于評(píng)估終末期肝病或是否具有條件進(jìn)行肝移植[7]。MELD-Na和iMELD是在MELD評(píng)分基礎(chǔ)上納入血清鈉和年齡指標(biāo)。近期，中國(guó)重癥乙型病毒性肝炎小組(COSSH)推出新的ACLF評(píng)分模型COSSH-ACLF Ⅱ評(píng)分，以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)中國(guó)慢加急性肝衰竭患者的短期預(yù)后[8]。本研究比較了COSSH-ACLFⅡ、MELD、MELD-Na、iMELD和CTP評(píng)分，分析和探討不同評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床決策提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2020年1月至2022年1月南通市第三人民醫(yī)院收治的首次入院ACLF患者73例，男性48例，女性25例，年齡(54.8±13.7)歲。ACLF病因：HBV感染42例，非HBV 感染31例。所有患者納入標(biāo)準(zhǔn)均參照《肝衰竭診治指南(2018年版)》。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的循環(huán)、呼吸、神經(jīng)、免疫等系統(tǒng)疾??；②急性病毒性肝炎(甲肝、戊肝)；③合并原發(fā)性肝癌或繼發(fā)性肝癌患者；④嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良或代謝障礙患者；⑤臨床資料缺失患者；⑥不遵醫(yī)囑及未進(jìn)行隨訪患者。自確診之日起隨訪90 d，根據(jù)患者生存狀態(tài)分為生存組(n=49)和死亡組(n=24)。所有患者入院后予以規(guī)范內(nèi)科綜合治療，部分患者根據(jù)病情需要予人工肝支持治療。本研究經(jīng)南通市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(EL2018002)。

二、研究方法

所有患者入院后24 h內(nèi)完成空腹采血。收集患者的一般資料及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括年齡、性別、ALT、AST、總膽紅素(total bilirubin,TBil)、白蛋白(albumin, Alb)，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、血肌酐、尿素氮、血清鈉、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)、纖維蛋白原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等。收集患者相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況，如腹水，消化道出血，肝性腦病，細(xì)菌感染等。計(jì)算患者COSSH-ACLFⅡ、MELD、MELD-Na、iMELD和CTP評(píng)分[7-11]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者臨床資料比較

兩組患者臨床資料結(jié)果顯示，性別、腹水、細(xì)菌感染、ALT、AST、Alb、GGT、ALP、血清鈉、纖維蛋白原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而年齡、肝性腦病、消化道出血、TBil、INR、血肌酐、尿素氮，各評(píng)分模型差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 ACLF患者生存組和死亡組基線資料和預(yù)后評(píng)分比較

二、不同評(píng)分系統(tǒng)對(duì)ACLF患者90 d預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

根據(jù)ROC曲線分析并計(jì)算AUC值，結(jié)果顯示COSSH-ACLFⅡ、MELD、MELD-Na、iMELD和CTP對(duì)ACLF患者預(yù)后均具有較好的評(píng)估能力(P<0.05)，COSSH-ACLFⅡ(AUC=0.826，95%CI：0.727～0.925)，MELD(AUC=0.688，95%CI：0.565～0.811)，iMELD(AUC=0.765，95%CI：0.684～0.882)，MELD-Na(AUC=0.651，95%CI：0.521～0.780)和CTP評(píng)分(AUC=0.640，95%CI：0.504～0.775)。

三、不同COSSH-ACLF II評(píng)分組ACLF患者的預(yù)后比較

依據(jù)ROC曲線選取最佳截?cái)嘀?，COSSH-ACLF Ⅱ評(píng)分最佳截?cái)嘀禐?.02。將患者分為COSSH-ACLFⅡ>7.02組(n=37)及COSSH-ACLFⅡ≤7.02組(n=36)。COSSH-ACLFⅡ>7.02組患者累計(jì)生存率明顯低于COSSH-ACLFⅡ≤7.02組，Log-Rank=19.97，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)圖1。

圖1 不同COSSH-ACLF Ⅱ評(píng)分組生存曲線

討 論

ACLF是我國(guó)最常見(jiàn)的肝衰竭類型，其發(fā)病可能與病毒、宿主免疫應(yīng)答、代謝、內(nèi)外毒素等多種因素相關(guān)[8]。早期判斷ACLF患者的預(yù)后可以指導(dǎo)患者的臨床管理和降低短期病死率[12]。

本研究生存組年齡小于死亡組，且差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者的腹水和細(xì)菌感染無(wú)明顯差異，而消化道出血，肝性腦病差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明肝性腦病和消化道出血均為ACLF嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率高，提示預(yù)后不良。本研究中死亡組總膽紅素、INR、血清肌酐、尿素氮水平均高于生存組，肌酐及尿素氮高表明患者合并腎功能不全，高INR提示凝血功能障礙，高膽紅素提示嚴(yán)重肝功能衰竭，ACLF患者合并多系統(tǒng)衰竭提示預(yù)后不良。此外，患者年齡、總膽紅素、INR、尿素氮和血肌酐均與短期預(yù)后密切相關(guān)，這與國(guó)內(nèi)外研究一致[13-16]。

預(yù)后評(píng)分的準(zhǔn)確性和敏感性對(duì)于決定強(qiáng)化治療策略和預(yù)測(cè)ACLF患者的預(yù)后也很重要。 AUROC通常用于評(píng)估預(yù)后評(píng)分的預(yù)測(cè)能力。本研究結(jié)果顯示，與其他4個(gè)評(píng)分相比，COSSH-ACLFⅡ評(píng)分在預(yù)測(cè) ACLF患者90 d病死率方面具有更高的預(yù)測(cè)能力，隨后依次為iMELD，MELD，MELD-Na和CTP評(píng)分。CTP評(píng)分及其分級(jí)憑借其簡(jiǎn)便，長(zhǎng)期以來(lái)一直用于評(píng)價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及其預(yù)后。但其評(píng)分仍有不足之處：①并發(fā)癥中并沒(méi)有感染相關(guān)指標(biāo)，目前認(rèn)為感染是影響ACLF預(yù)后的重要因素[17, 18]。②CTP評(píng)分并沒(méi)有將反映腎功能的肌酐和反映機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的電解質(zhì)引入評(píng)分，肝衰竭后期常并發(fā)急性腎衰竭和嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂，因此CTP評(píng)分聯(lián)合血清鈉和肌酐對(duì)預(yù)測(cè)ACLF預(yù)后有所幫助，有研究表明肌酐、血清鈉等生化指標(biāo)與肝衰竭短期生存率密切相關(guān)[19]。本研究中，COSSH-ACLFⅡ評(píng)分預(yù)測(cè)ACLF患者短期病死率均優(yōu)于MELD、MELD-Na、iMELD評(píng)分。MELD評(píng)分相較于COSSH-ACLFⅡ評(píng)分，缺少年齡，感染和肝性腦病這三項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而多了病因這一主觀因素，有研究表明去除病因因素后，MELD評(píng)分評(píng)估預(yù)后準(zhǔn)確度與原評(píng)分無(wú)明顯差異。MELD-Na在MELD基礎(chǔ)上加入血清鈉，但本研究對(duì)比生存組和死亡組中血清鈉并無(wú)明顯差異，而iMELD評(píng)分在MELD基礎(chǔ)上加入年齡這一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但對(duì)比新評(píng)分仍缺少感染和肝性腦病危險(xiǎn)因素，綜上考慮，本研究認(rèn)為COSSH-ACLFⅡ評(píng)分能更加全面評(píng)估ACLF患者短期預(yù)后。由于CTP評(píng)分，MELD評(píng)分，MELD-Na評(píng)分和iMELD評(píng)分均為西方國(guó)家學(xué)者提出，西方國(guó)家肝衰竭主要病因?yàn)楸透窝住⒕凭魏头蔷凭灾靖蔚?，而我?guó)仍以HBV相關(guān)肝衰竭為主，可能由COSSH團(tuán)隊(duì)提出的COSSH-ACLF Ⅱ評(píng)分更適合中國(guó)臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)HBV-ACLF短期生存率。

綜上所述，COSSH-ACLF Ⅱ評(píng)分無(wú)需評(píng)估器官衰竭，可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ACLF患者短期病死率，用于指導(dǎo)臨床管理、改善患者轉(zhuǎn)歸。COSSH-ACLFⅡ評(píng)分模型對(duì)于ACLF患者短期生存率的預(yù)測(cè)優(yōu)于MELD、MELD-Na、iMELD和CTP評(píng)分。COSSH-ACLFⅡ評(píng)分>7.02提示慢加急性肝衰竭患者預(yù)后不良。本研究尚有不足之處：①為單中心回顧性研究，樣本量偏小，仍需多中心、大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)；②ACLF發(fā)展是動(dòng)態(tài)過(guò)程，單一基線指標(biāo)有局限性，將來(lái)可進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察評(píng)分變化。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。