賴曼 王蘇丹 沈琳 劉海霞

作者單位：100069 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(賴曼，劉海霞)，影像科(王蘇丹)，檢驗(yàn)科(沈琳)

肝衰竭常見病因有HBV、HCV感染、酒精中毒、自身免疫性肝病或中毒性肝損傷等[1]。由血液系統(tǒng)惡性疾病引起的肝衰竭罕見，往往缺乏血液系統(tǒng)惡性疾病的典型臨床表現(xiàn)，極易造成漏診及誤診。本研究對7例以急性或亞急性肝衰竭起病的惡性血液系統(tǒng)疾病患者進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

2017年1月至2021年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院收治的急性或亞急性肝衰竭患者672例，其中最終診斷為惡性血液系統(tǒng)疾病患者7例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性肝衰竭為發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)II度以上肝性腦病，并伴有以下表現(xiàn)者：①極度乏力，伴有明顯的厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重的消化道癥狀；②短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深，血清總膽紅素(TBil)≥10×正常值上限(ULN)或每日上升≥17.1 μmol/L；③有出血傾向，凝血酶原活動度(PTA)≤40%或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≥1.5，且排除其他原因；④肝臟進(jìn)行性縮小[1]。亞急性肝衰竭：起病較急，在2～26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：①極度乏力，伴有明顯的厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重的消化道癥狀；②短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深，TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L；③有出血傾向，PTA≤40%或INR≥1.5，且排除其他原因[1]。所有患者均接受骨髓穿刺，提示惡性血液系統(tǒng)疾病。

結(jié) 果

一、一般資料

7例血液系統(tǒng)惡性疾病患者均為女性，年齡為7～65歲。其中急性肝衰竭1例，亞急性肝衰竭6例。

二、臨床表現(xiàn)和體征

7例患者均有皮膚、鞏膜黃染和肝性腦病的臨床表現(xiàn)。所有患者在病程中均有發(fā)熱，體溫波動在37.5～40 ℃，發(fā)熱時間不定，持續(xù)時間不定。多為近1個月內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，病例4反復(fù)發(fā)熱1年。有4例患者在病程中出現(xiàn)四肢或全身不同程度的皮疹，均為紅色斑丘疹。入院時1例患者淺表淋巴結(jié)腫大，3例為影像學(xué)檢查提示肝門部或腹膜后淋巴結(jié)腫大。6例患者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)脾腫大。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

入院實(shí)驗(yàn)室檢查可見有1例患者出現(xiàn)白細(xì)胞減低，3例白細(xì)胞升高，3例患者貧血，2例血小板減低，但住院過程中，5例患者出現(xiàn)了不同程度的三系減低現(xiàn)象。所有患者均存在重度的肝臟損傷，ALT、AST、TBil、DBil及血氨均明顯升高，INR明顯升高。見表1。

表1 7例LF患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

四、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查

所有患者均完善了骨髓穿刺，提示為惡性血液系統(tǒng)疾病可能。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果：病例1、2、5骨髓涂片可見噬血細(xì)胞，病例3可見疑似惡性組織細(xì)胞，占8.5%，體積大小不等，外形規(guī)則或不規(guī)則圓形，病例4巨核細(xì)胞分化不良，血小板減少，可見噬血細(xì)胞，病例6骨髓涂片可見一類似淋巴瘤細(xì)胞，細(xì)胞比例32.5%，病例7異性B淋巴細(xì)胞彌漫浸潤骨髓，免疫組化：CD20(+)，Ki67(陽性指數(shù)約70%)，CD1a(-)，S100(少部分細(xì)胞+)，Mum-1(+)，考慮診斷為B細(xì)胞淋巴瘤。見圖1～3。

圖1 骨髓涂片可見噬血細(xì)胞

圖2 骨髓涂片可見惡性組織細(xì)胞

圖3 骨髓涂片可見淋巴瘤細(xì)胞

五、影像學(xué)檢查

腹部影像學(xué)表現(xiàn)見表2、圖4，6例患者存在脾大，3例患者存在淋巴結(jié)腫大，1例患者出現(xiàn)骨質(zhì)受侵。

表2 影像學(xué)檢查結(jié)果

圖4 患者胸腹CT表現(xiàn) 胸骨、肋骨、錐體、骨盆多發(fā)低密度灶

圖5 患者肝臟腫大，腹腔淋巴結(jié)腫大

六、診斷、治療及預(yù)后

7例患者初始診斷無一為血液系統(tǒng)相關(guān)疾病，待完善相關(guān)檢查，并請血液科醫(yī)師會診，考慮最終診斷均為血液系統(tǒng)相關(guān)惡性疾病，其中4例患者為噬血細(xì)胞綜合征，2例患者為淋巴瘤，病例3考慮為惡性組織細(xì)胞病可能性大，因病情進(jìn)展迅速，未能完善相關(guān)檢查。患者住院時間3～30 d，確診時間3～28 d。所有患者均接受保肝等常規(guī)治療，5例患者在診療過程中使用了激素，1例患者使用了丙種球蛋白，1例患者行血漿置換治療。7例患者中4例患者經(jīng)治療后病情好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)至血液?？浦委?。見表3。

表3 最終診斷、治療及預(yù)后

討 論

血液系統(tǒng)惡性疾病也可以影響肝臟功能，輕者表現(xiàn)為肝功能異常，重者可表現(xiàn)為肝衰竭，誘發(fā)肝衰竭的血液系統(tǒng)惡性疾病發(fā)病率低，診斷困難，誤診率高，往往延誤患者的治療[2]。

Rich等[3]回顧性分析了1910例急性肝衰竭患者，其中病因?yàn)閻盒阅[瘤者27例(1.4%)，27例患者中11例患者為血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

本研究7例患者均有不同程度的發(fā)熱，往往因發(fā)熱就診，并給予抗生素、退熱藥物、中藥等治療，因此出現(xiàn)肝功能損傷后，多考慮為藥物性肝損傷。且患者發(fā)熱遷延，對抗生素治療不敏感，有部分患者肝功能好轉(zhuǎn)后仍存在持續(xù)發(fā)熱。除發(fā)熱外，4例患者伴有皮疹，4例伴淋巴結(jié)腫大，6例患者伴脾大，這些癥狀具有一定的提示作用。而隨著病情進(jìn)展，患者可出現(xiàn)白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少等表現(xiàn)，甚至進(jìn)行性三系減低。鐵蛋白是一種急性期蛋白，血清水平升高與多種臨床疾病相關(guān)，包括糖尿病、慢性腎病、炎癥和惡性腫瘤，患有肝病的患者經(jīng)常出現(xiàn)上述多種因素，因此并不具有特異性[4]。但對于噬血細(xì)胞綜合征，血清鐵蛋白是診斷的關(guān)鍵指標(biāo)，且與疾病活動程度有關(guān)，鐵蛋白>10 000 μg/L對診斷HLH的特異度和敏感度分別為96%和90%，噬血細(xì)胞綜合征期間的最高血清鐵蛋白水平和治療后<50%的下降與較高的病死率相關(guān)[5-9]。此外連續(xù)鐵蛋白測量有助于監(jiān)測對治療的反應(yīng)，治療成功后觀察到基線下降，復(fù)發(fā)時出現(xiàn)反彈[10]。

影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)大部分患者存在脾大，但并不具備特異性，但多發(fā)淋巴結(jié)腫大及骨髓侵犯，則提示血液系統(tǒng)惡性疾病可能性大。

骨髓細(xì)胞學(xué)為明確診斷的重要手段，7例患者中4例患者為噬血細(xì)胞綜合征，2例患者為淋巴瘤，1例患者高度懷疑惡性組織細(xì)胞病。噬血細(xì)胞綜合征涉及多器官和多系統(tǒng)，其特征是細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的無節(jié)制激活，導(dǎo)致高細(xì)胞因子血癥和免疫介導(dǎo)的多器官系統(tǒng)損傷[11]。表現(xiàn)為發(fā)熱、脾腫大、神經(jīng)功能障礙、凝血功能障礙、肝功能障礙、血細(xì)胞減少、高三酰甘油血癥、高鐵蛋白血癥、噬血細(xì)胞增多和 NK 細(xì)胞活性降低[12]。約85%的噬血細(xì)胞綜合征患者存在肝功能損傷，肝衰竭患者少見，肝功能損傷程度與預(yù)后密切相關(guān)[13]。噬血細(xì)胞綜合征患者肝功能損傷的詳細(xì)機(jī)制尚不清楚，有人認(rèn)為活化的噬血細(xì)胞組織細(xì)胞的浸潤或細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生可能會對一個或多個器官造成損傷，尤其是肝臟損傷[12]。但也有人認(rèn)為噬血細(xì)胞綜合征發(fā)生在肝衰竭病程的中晚期，所以可能由于肝衰竭病程中的嚴(yán)重感染或免疫失衡所誘發(fā)[12]。噬血細(xì)胞綜合征患者可出現(xiàn)低纖維蛋白血癥、血小板減少，且可能導(dǎo)致嚴(yán)重的出血表現(xiàn)，包括皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、紫癜、胃腸道出血和彌散性血管內(nèi)凝血都與肝衰竭臨床表現(xiàn)相似，難以鑒別[14]。惡性組織細(xì)胞病可表現(xiàn)為肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓等器官或組織中出現(xiàn)廣泛的惡性組織細(xì)胞灶性增生,常伴有血細(xì)胞被吞噬的現(xiàn)象[15]。淋巴瘤誘發(fā)肝衰竭患者少見，對近10年文獻(xiàn)進(jìn)行檢索分析，約70%的病例為非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤，患者多以黃疸、肝性腦病、肝臟腫大、發(fā)熱為首發(fā)癥狀，經(jīng)肝臟活檢、淋巴結(jié)活檢確診，預(yù)后極差，及時化療或肝移植可改善預(yù)后[16-20]。淋巴瘤導(dǎo)致肝衰竭發(fā)生機(jī)制也并不明確，可能由于腫瘤細(xì)胞大量浸潤肝竇導(dǎo)致缺血性損傷和細(xì)胞壞死，也可能由于肝實(shí)質(zhì)被惡性細(xì)胞替代[3]。此外，對于原因不明的肝炎患者，應(yīng)考慮罕見的原發(fā)性肝淋巴瘤，患者病情迅速惡化，并在出現(xiàn)后2周內(nèi)死亡[21]。

本研究納入的患者往往因發(fā)熱、皮疹、皮膚黃染等癥狀就診，且病情遷延，在確診前已應(yīng)用抗生素、退熱藥物、中藥等治療，往往誤診為藥物性肝損傷等疾病，缺乏典型癥狀，診斷十分困難，延誤病情。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者往往使用激素治療，而對并發(fā)肝衰竭的患者，激素能否起到頓挫病情的作用尚不可知，但對于此類患者及早進(jìn)行化療或者肝移植可能可以起到挽救患者生命的作用。因此對于原因不明的肝衰竭患者需要警惕惡性血液系統(tǒng)疾病，特別是三系進(jìn)行性減少、鐵蛋白明顯升高、淋巴結(jié)腫大、持續(xù)發(fā)熱且抗生素治療效果欠佳等表現(xiàn)的患者，應(yīng)盡早完善骨髓細(xì)胞學(xué)檢查明確病因，爭取早期明確診斷，早期治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。