馮 彬, 林 瑤, 林舒妤, 彭麗燕, 張雪蓮, 游歌云

(百色學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院 桂西區(qū)域污染與治理廣西高校重點(diǎn)實驗室,廣西 百色 533000)

光學(xué)活性化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料及生命科學(xué)領(lǐng)域中具有重要的應(yīng)用潛力。過渡金屬催化的不對稱合成方案具有高選擇性和高活性等特點(diǎn),成為合成光學(xué)活性化合物研究熱點(diǎn)之一[1-3]。自1966年Noyori小組報道了第一例手性過渡金屬配合物催化的不對稱反應(yīng)以來,手性配體的開發(fā)一直是過渡金屬催化的重要領(lǐng)域[4-6]。部分配體因其催化反應(yīng)多樣,底物適用范圍廣而被稱為是具有“幸運(yùn)結(jié)構(gòu)”的手性配體[7-8]。

手性硫醚配體結(jié)構(gòu)相對穩(wěn)定而且與過渡金屬配位能力強(qiáng),配位后會在硫原子處產(chǎn)生一個新的手性中心,能夠為中心金屬提供額外的手性環(huán)境,其開發(fā)與應(yīng)用成為近年來有機(jī)化學(xué)家們的研究熱點(diǎn)。一系列手性雙硫配體、手性硫膦配體、手性硫氮配體和手性硫氧配體等在被不斷開發(fā)報道[9-12]。得益于金屬-硫醚絡(luò)合物的種類多樣,其在金屬催化的手性合成中的應(yīng)用也越來越廣泛,如烯丙基化反應(yīng)、偶極環(huán)加成反應(yīng)和不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)[13-15]。

與此同時,亞磷酰胺結(jié)構(gòu)配體具有易于修飾、結(jié)構(gòu)多樣和反應(yīng)適用范圍廣的特點(diǎn),手性亞磷酰胺與其他配位原子組合的配體設(shè)計與應(yīng)用逐漸增多[16]。例如2011年DU課題組報道了亞磷酰胺-烯烴配體,該配體在鈀催化的吲哚烯丙基化和去芳化烯丙基化反應(yīng)中具有非常優(yōu)異的立體控制效果。通過對比發(fā)現(xiàn),配體中的雙鍵對反應(yīng)的順利發(fā)生具有重要影響[17-18]。2003年,DOHERTY報道了8-氨基喹啉衍生的亞磷酰胺配體在銠催化的烯烴不對稱氫化中的應(yīng)用,在最佳條件下,原料能夠以95%的對映選擇性轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物[19]。BAKOS報道的具有柔性碳鏈結(jié)構(gòu)的亞磷酰胺配體以銠做催化劑,在環(huán)境友好性的碳酸酯溶劑中能夠以99.6%的對映選擇性得到氨基酸類化合物[20]。HU課題組報道的亞磷酰胺-膦配體在亞胺的不對稱氫化中能夠以最高99%的對映選擇性得到手性胺類化合物[21]。CREVISY和MAUDUIT課題組報道了硫醚衍生的亞磷酰胺配體,其銅/配體絡(luò)合物能夠以中等到優(yōu)秀的對映選擇性催化二乙基鋅與不飽和酮的親核加成反應(yīng)[22]。近期,XIAO課題組報道了一系列具有硫醚亞磷酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚配體,其在過渡金屬催化及路易斯酸催化中均具有非常優(yōu)異的立體控制效果[23-25]。

上述研究表明,在亞磷酰胺的基礎(chǔ)上通過骨架的合理組合引入配位原子后所構(gòu)建的新配體往往能夠表現(xiàn)出優(yōu)異的催化效果和立體控制。鑒于此,為了探究手性硫醚配體更加廣泛的應(yīng)用,本課題組設(shè)計并合成了一種結(jié)構(gòu)多樣及合成步驟簡單的硫醚-手性亞磷酰胺配體。以2-氟苯甲醛1、硫酚(醇)2和手性R-(α)-甲基芐胺5為原料將各個片段進(jìn)行逐步拼接得到胺基硫醚4,最后利用模塊組裝的手性配體構(gòu)建方法,得到了同時具有軸手性和中心手性的硫醚-亞磷酰胺配體(圖1)。該方法能夠快速構(gòu)建手性膦-硫配體庫,為后續(xù)的反應(yīng)開發(fā)提供強(qiáng)有力的支撐。由于鈀催化的不對稱烯丙基化反應(yīng)是構(gòu)建手性碳碳鍵和碳雜原子鍵的重要合成方法,同時鈀催化的丙二酸二甲酯和1,3-二苯基烯丙基醋酸酯的烯丙基化反應(yīng)也是評價配體催化活性和立體控制效果的經(jīng)典反應(yīng)。因此,在得到了結(jié)構(gòu)多樣的配體后,隨即以鈀催化的丙二酸二甲酯和1,3-二苯基烯丙基醋酸酯的烯丙基化反應(yīng)作為模板反應(yīng),探究了配體在該反應(yīng)中的活性[26-27]。

圖1 代表性的具有亞磷酰胺結(jié)構(gòu)的手性雙齒配體

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點(diǎn)測定儀(鄭州杜甫儀器廠);SGW-3型自動旋光儀(上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司);Bruker 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo),德國布魯克公司);Q-TOF6550型四桿質(zhì)譜儀(美國安捷倫科技有限公司);Bruker micrOTOFII ESI-TOF型質(zhì)譜儀(德國布魯克公司);Infinity 1200型高效液相色譜儀(流動相為正己烷和異丙醇,美國安捷倫科技有限公司);Chiralpak AD-H型手性色譜柱[大賽璐藥物手性技術(shù)(上海)有限公司]。

乙酸乙酯和石油醚均購自上海泰坦科技有限公司,所用溶劑均為超干溶劑,其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純,購自上海泰坦科技有限公司或上海邁瑞爾公司。

1.2 合成

(1) 2-硫醚取代芳醛的合成[28]

在室溫下,將2-氟苯甲醛(50.0 mmol)、碳酸鉀(100.0 mmol)與硫酚(醇)(50.0 mmol)溶解于二甲亞砜(DMSO)50 mL中,加熱至100 ℃,反應(yīng)至終點(diǎn)。抽濾,濾餅用乙酸乙酯(3×20 mL)洗滌,濾液與洗液合并轉(zhuǎn)入分液漏斗分液,用飽和氯化銨溶液100 mL洗滌,收集有機(jī)相,水相用乙酸乙酯(3×20 mL)洗滌,合并有機(jī)相,用無水硫酸鈉干燥,抽濾,濾液拌硅膠粉減壓脫去溶劑,經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚∶乙酸乙酯=50∶1,V∶V)純化,減壓脫去層析液得中間體3a～3g:

3a: 淡黃色固體,收率85%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.34(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.34(s, 3H), 7.31～7.23(m, 1H), 7.23～7.16(m, 2H), 7.06～6.93(m, 1H), 2.37(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 191.48, 142.80, 138.98, 134.01, 133.88, 132.99, 132.27, 130.52, 129.08, 128.74, 125.54, 21.19。

3b: 淡黃色固體,收率90%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.33(s, 1H), 7.90～7.80(m, 1H), 7.44～7.37(m, 1H), 7.36～7.29(m, 5H), 7.05(dd,J=7.9 Hz, 1.2 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 191.42, 140.96, 134.74, 134.50, 134.11, 133.51, 132.35, 131.60, 129.94, 129.88, 126.38。

3c: 淡黃色固體,收率81%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.42(s, 1H), 7.87(dd,J=7.6 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.48～7.26(m, 4H), 7.02～6.82(m, 2H), 3.82(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 191.73, 158.66, 140.61, 134.53, 133.92, 133.86, 131.56, 130.29, 130.27, 126.13, 121.47, 120.92, 111.21, 55.78。

3d: 淡黃色固體,收率81%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.33(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.56～7.10(m, 6H), 6.83(s, 1H), 2.36(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 191.42, 141.78, 141.62, 135.14, 133.96, 132.94, 132.67, 131.18, 130.92, 129.31, 128.25, 127.20, 125.38, 20.49。

3e: 淡黃色固體,收率86%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.33(s, 1H), 7.81(d,J=7.5 Hz, 1H), 7.30～7.15(m, 5H), 6.54(d,J=7.9 Hz, 1H), 2.38(s, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 191.28, 144.03, 142.70, 133.91, 133.64, 132.15, 129.79, 129.21, 128.66, 125.17, 124.20, 21.57。

3f: 白色晶體,收率77%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.24(s, 1H), 7.80(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.51～7.41(m, 2H), 7.34～7.20(m, 6H), 4.12(s, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 191.50, 140.97, 136.06, 134.52, 133.93, 131.63, 129.74, 128.86, 128.58, 127.46, 126.04, 38.77。

3g: 淡黃色液體,收率88%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.80(s, 1H), 8.00(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.66～7.49(m, 3H), 1.30(s, 9H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 193.66, 139.96, 139.41, 136.59, 133.54, 129.52, 128.06, 47.50, 30.87。

(2) 手性胺基硫醚的合成[25]

將中間體醛3(10.0 mmol)和R-(α)-甲基芐胺5(12.0 mmol)溶解在甲醇100 mL中,攪拌直至醛完全消失,降至0 ℃,再將硼氫化鈉(20.0 mmol)分批加入到反應(yīng)體系中攪拌,反應(yīng)至終點(diǎn)。減壓脫去甲醇,然后加入飽和氯化銨100 mL,用二氯甲烷(3×20 mL)萃取,合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥,抽濾,濾液拌硅膠粉在減壓下脫去溶劑,經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚∶乙酸乙酯=20∶1,V∶V)純化,減壓脫去層析液后得到二級胺中間體4a～4g:

4a: 無色液體,收率79%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.38～7.12(m, 11H), 7.08(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.84～3.62(m, 3H), 2.31(s, 3H), 1.29(d,J=6.6 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 145.38, 140.80, 136.93, 134.93, 132.42, 131.98, 130.88, 130.01, 129.99, 128.35, 127.75, 127.27, 126.83, 126.75, 57.45, 50.13, 24.48, 21.04。

4b: 無色液體,收率82%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.47～7.16(m, 11H), 7.08～6.91(m, 2H), 3.80～3.64(m, 3H), 1.29(d,J=6.6 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 136.15, 134.36, 132.75, 132.14, 130.68, 130.35, 128.58, 128.44, 128.13, 127.00, 126.76, 120.18, 57.62, 49.99, 24.27。

4c: 無色液體,收率86%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.37～7.27(m, 7H), 7.26(s, 1H), 7.25～7.15(m, 3H), 6.95～6.71(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.82～3.67(m, 3H), 1.27(d,J=6.6 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 156.71, 145.47, 142.47, 134.28, 132.40, 130.25, 129.95, 128.35, 128.10, 127.94, 127.61, 126.81, 126.79, 124.94, 121.26, 110.69, 57.47, 55.83, 50.18, 24.49。

4d: 無色液體,收率81%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.30～7.19(m, 5H), 7.18～7.05(m, 3H), 7.10～7.02(m, 3H), 7.02～6.92(m, 2H), 3.81～3.51(m, 3H), 2.26(s, 3H), 1.21(d,J=6.5 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 145.37, 140.96, 138.54, 134.69, 133.91, 132.17, 130.93, 130.45, 130.08, 128.36, 127.87, 127.30, 127.07, 126.84, 126.73, 126.68, 77.32, 77.00, 76.68, 57.44, 50.07, 24.45, 20.41。

4e: 白色固體,收率90%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.48～7.32(m, 4H), 7.30～7.13(m, 6H), 7.07～6.95(m, 2H), 6.44(d,J=7.8 Hz, 1H), 3.90～3.75(m, 3H), 2.37(s, 6H), 1.41(d,J=6.6 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 145.50, 143.85, 136.94, 136.79, 130.39, 129.32, 129.19, 128.46, 128.38, 127.57, 126.87, 126.80, 124.89, 124.50, 57.40, 49.83, 24.55, 21.75。

4f: 無色液體,收率78%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.42～7.28(m, 6H), 7.27～7.10(m, 9H), 4.05(d,J=13.6 Hz, 2H), 3.78～3.56(m, 3H), 1.31(d,J=6.6 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 137.32, 135.20, 130.63, 129.64, 128.80, 128.45, 128.37, 127.60, 127.19, 126.88, 126.82, 126.59, 57.59, 49.91, 39.33, 24.44。

4g: 無色液體,收率84%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.60(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.43～7.12(m, 9H), 3.88(d,J=13.0 Hz, 1H), 3.80～3.69(m, 2H), 1.35(d,J=6.6 Hz, 3H), 1.23(s, 9H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 139.00, 131.91, 130.14, 129.01, 128.39, 127.02, 126.93, 57.45, 50.64, 47.31, 31.05, 24.38。

(3) 手性硫醚-亞磷酰胺配體的制備[25]

在0 ℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下,將二異丙基乙胺(30.0 mmol)和三氯化磷(6.0 mmol, 3.0 mL, 2.0 M 二氯甲烷溶液)溶解在二氯甲烷20 mL中,手性胺基硒醚中間體(5.0 mmol)溶于二氯甲烷5mL中,逐滴加入上述體系,在室溫下反應(yīng)4 h, (R)-聯(lián)萘二酚((R)-BINOL, 7.5 mmol)溶于二氯甲烷25 mL中,0 ℃條件下逐滴加入體系。TLC檢測反應(yīng),反應(yīng)完成后拌硅膠粉減壓下脫去溶劑,經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚∶乙酸乙酯=30∶1,V∶V)純化,即得到目標(biāo)配體L1～L9(圖2)。

圖2 手性硫醚-亞磷酰胺配體

(4) 烯丙基烷基化反應(yīng)產(chǎn)物的制備

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下,烯丙基氯化鈀二聚體0.01 mmol和配體0.044 mmol溶于二氯甲烷2.0 mL中并在室溫下攪拌1 h,再向體系中加入烯丙基醋酸酯0.2 mmol、碳酸銫0.6 mmol,升溫至40 ℃攪拌10 min,丙二酸二甲酯0.3 mmol加入體系反應(yīng),攪拌直至反應(yīng)完全。加入飽和氯化銨溶液10.0 mL終止反應(yīng),用二氯甲烷(3×5.0 mL)萃取,有機(jī)相合并后無水硫酸鈉干燥。干燥后的有機(jī)相抽濾,濾液拌硅膠粉減壓脫去溶劑,經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚∶乙酸乙酯=5∶1,V∶V)純化,減壓脫去層析液即得烯丙基烷基化產(chǎn)物9。

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑對烯丙基化反應(yīng)的影響

以L2作為模板配體、rac-1,3-二苯基烯丙基醋酸酯7和丙二酸二甲酯8作為原料,探究了溶劑對鈀催化的不對稱烯丙基化反應(yīng)的影響(表1)。該反應(yīng)體系無論使用鹵素類溶劑、醚類溶劑或是配位性的乙腈反應(yīng)均能在較短時間內(nèi)反應(yīng)完成,而使用芳香性溶劑均三甲苯時,反應(yīng)時間大幅度延長,二氯甲烷能夠給出最好的結(jié)果。通過與文獻(xiàn)所報道結(jié)果(HPLC保留時間和比旋光度)做對比,產(chǎn)物的絕對構(gòu)型為R[20]。

表1 反應(yīng)溶劑的優(yōu)化

2.2 配體效應(yīng)對烯丙基化反應(yīng)的影響

確立了反應(yīng)的最優(yōu)溶劑后,隨即探究了配體對該反應(yīng)的影響(表2)。配體的軸手性和中心手性存在明顯的匹配/錯配現(xiàn)象,當(dāng)使用(S)-BINOL衍生的配體L1時,產(chǎn)物的對應(yīng)選擇性僅有-37%ee,而當(dāng)使用(R)-BINOL衍生的配體L2時,反應(yīng)的對映選擇性有明顯的提高(-63%ee)。硫醚片段的電性和空間位阻同樣對產(chǎn)物的對應(yīng)選擇性具有明顯的影響。例如,含有吸電子基的對溴苯硫醚衍生配體L3使產(chǎn)物的對映選擇性明顯降低(-36%ee),具有相對較大空間位阻的2-甲基苯硫醚和2-甲氧基苯硫醚衍生的配體L4、L5能夠使產(chǎn)物的對映選擇性提高至-67%ee,而2,6-二甲基苯基硫醚衍生的配體L6則使產(chǎn)物的對映選擇性大幅下降(-27%ee)。烷基硫醚結(jié)構(gòu)的配體同樣對反應(yīng)的立體控制具有不利的影響,無論是使用叔丁基還是芐基(L7、L8)配體,反應(yīng)的對映選擇性均有所下降。苯酚與胺基硫醚合成的亞磷酰胺(L9)同樣對反應(yīng)具有一定的立體控制,但主產(chǎn)物的構(gòu)型發(fā)生了變化(31%ee)。此外,商業(yè)可得的亞磷酰胺配體(L10)應(yīng)用于該反應(yīng)時,給出的反應(yīng)效果均較差。

表2 配體結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響

2.3 堿和溫度對烯丙基化反應(yīng)的影響

以L5作為最優(yōu)配體,探究了堿和溫度對反應(yīng)的影響(表3)。使用碳酸鉀作堿時,反應(yīng)提高至-72%ee,但反應(yīng)時間延長至8 h。使用BSA+KOAc、 BSA+LiOAc或三乙胺時,反應(yīng)幾乎不能發(fā)生。當(dāng)反應(yīng)在室溫條件下時,產(chǎn)物的對映選擇性提高至-76%,反應(yīng)時間延長至24 h。反應(yīng)溫度繼續(xù)降至0 ℃時,產(chǎn)物的ee值能夠提高至85%,但是反應(yīng)效率大幅度降低。

表3 對堿和反應(yīng)溫度篩選

以硫酚(醇)、2-氟苯甲醛和R-(α)-甲基芐胺為原料,首先合成了胺基硫醚,隨后與手性聯(lián)萘二酚通過模塊組合快速得到了同時具有軸手性和中心手性的硫醚-亞磷酰胺配體,該類配體具有反應(yīng)結(jié)構(gòu)多樣、易于修飾、水氧穩(wěn)定和原料易得等特點(diǎn),并對配體的核磁共振氫譜與碳譜、高分辨質(zhì)譜、熔點(diǎn)和比旋光度進(jìn)行了表征。對配體/鈀絡(luò)合物催化的不對稱烯丙基化反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)使用二氯甲烷作溶劑,碳酸銫作堿時,反應(yīng)能夠得出較好的結(jié)果。同時,該類配體存在軸手性和中心手性的匹配/錯配現(xiàn)象,使用R-BINOL衍生的配體時,反應(yīng)能夠得到更好的結(jié)果。此外,硫醚片段的空間位阻和電子效應(yīng)對配體也具有很大的影響,具有給電子芳基硫醚片段的配體能夠使產(chǎn)物的立體選擇性更好。在最優(yōu)條件下,目標(biāo)產(chǎn)物能夠達(dá)到76%的對映選擇性。目前,該類配體在其他金屬催化的不對稱合成中的應(yīng)用仍在研究中。